[发明专利]一种载药纳米微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种载药纳米微球及其制备方法，特别是涉及一种内外双层结构的载药纳米微球及其制备方法。

背景技术

为提高药物的生物利用率和疗效，减少药物的毒副作用，要求药物在生物体内不仅能以预定的速度释放，并且能够在病灶部位富集。新型载药体系--载药纳米微粒(球)有望较好地达到上述目标。载药纳米微粒一般指粒径在10nm-1000nm之间的固态或胶态粒子。药物或生物活性物质通过物理或化学作用分布于粒子内部或表面。纳米微粒在药物输送方面具有许多优点：

(1)利用尺寸效应，可实现纳米微粒在生物体内的选择性分布。如，粒径在100nm-1000nm的微球很快被网状内皮系统(RES)的吞噬细胞从血液中清除，到达网状内皮组织丰富的肝、脾组织中，而粒径小于100nm的纳米微粒可到达骨髓等组织中。控制纳米微粒的大小，可以使纳米微粒到达特定的组织，起到被动靶向的作用。此外，对载药纳米微粒表面进行修饰，可以延长纳米微粒在血液中的停留时间，从而减少给药次数和给药量，提高药物的利用率。

(2)药物通过化学或物理的作用，分散于纳米微粒的内部或表面。药物可以通过扩散作用而释放，也可通过基质本身逐渐溶蚀降解而得以释放。因而，纳米微粒给药体系可以延缓药物的释放，延长药物的作用时间。

(3)如将药物包覆于纳米微粒的内部，纳米微粒给药体系还可以提高药物的稳定性，避免药物在到达病灶部位前发生降解。

由于以上诸多优点，载药纳米微粒给药体系已经引起了人们广泛的研究兴趣。具有良好生物相容性以及可生物降解性能的聚己内酯(PCL)、聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚羟基丁酸(PHB)、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PGLA)、聚(3-羟基丁酸)-聚(3-羟基戊酸)共聚物(PHBV)均是疏水药物的理想载体。可采用乳化溶剂挥发法制备载药纳米微粒。即将载体材料和药物溶解于有机溶剂中，然后将其加入到含有乳化剂的水或纯水中，搅拌或超声乳化后，减压挥发或者对水透析除去有机溶剂，即可得到载有疏水性药物的纳米微粒。采用乳化溶剂挥发法制备得到的载药的上述可生物降解聚合物或共聚物微球，尺寸较大，通常在微米级，因而无法通过粘膜或经体循环直接把药物输送到靶向组织；同时由于其疏水的表面，微球也极易被蛋白质吸附和被网状内皮系统地巨噬细胞识别并捕捉。为克服这种缺陷，现有文献或专利采用引入亲水性嵌段或接枝链的方法，制备两亲性嵌段或接枝共聚物，然后将其作为载体材料，通过与药物在选择性溶剂中共胶束化，制备得到核由疏水嵌段或接枝链和疏水药物组成、壳由亲水嵌段或接枝链组成的载药纳米微球。如专利CN1561987A采用把含有聚己内酯-聚乙二醇共聚物与紫杉醇的有机溶剂加入聚乙烯醇或明胶的水溶液中，超声乳化，然后减压挥发有机溶剂，得到了粒径为300-800nm的载药微球。但嵌段或接枝共聚物的制备比较困难，而且其制备过程中还会使用一些对生物体有害的试剂(如芳香族异氰酸酯，CN1425706A)，影响纳米微粒的实际应用。中国专利CN1903365A则采用了溴化双十二烷基二甲基铵、多聚左旋赖氨酸或硫酸鱼精蛋白修饰微粒表面的方法。首先以PVA为乳化剂，采用溶剂乳化挥发法制备载药的聚己内酯、聚乳酸或聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物微粒，然后，采用反复高速离心-分散方法洗涤除去乳化剂并冷冻干燥，最后，将载药纳米微粒加入含修饰剂的水中，超声或高速搅拌分散后，冷冻干燥。但这些修饰剂是以简单的物理包覆的形式存在于微粒的表面，在实际应用中，微粒通过口服、注射、经皮或粘膜给药等方式进入体液内，由于溶解稀释作用，其表面修饰物很容易脱落。

发明内容

本发明的目的是提供一种载药纳米微球及其制备方法，也就是提供一种内外双层结构的载药纳米微球及其制备方法。本发明解决了由可生物降解聚合物或无规共聚物制备具有稳定亲水表层的载药纳米微球的问题，弥补了现有技术必须使用合成困难的两亲性嵌段(或接枝)共聚物或者亲水表层容易脱落的不足。

本发明的一种载药纳米微球，包括内核和表层，其内核由可生物降解高分子材料和疏水药物组成，其表层由壳聚糖或其衍生物组成；内核中，可生物降解高分子材料的重量百分比为50-95％，疏水药物的重量百分比为5-50％；表层相对于内核的重量百分比为2-10％；所述载药纳米微球的粒径范围为50nm-500nm；

其中，所述的可生物降解高分子材料为聚己内酯、聚羟基乙酸、聚乳酸、聚羟基丁酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物或聚(3-羟基丁酸)-聚(3-羟基戊酸)共聚物。

作为优选的技术方案：