[发明专利]萘并尿嘧啶类肽核酸单体及其中间体与它们的制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于核酸材料和仿生材料领域，涉及一种萘并尿嘧啶类肽核酸单体及其中间体与它们的制备方法与应用。

背景技术

肽核酸(peptide nucleic acid，PNA，见文献：Nielsen，P.E.；Egholm，M.；Berg，R.H.；Buchardt，O.，Sequence selective recognition of DNA by strand displacement with a thymine-substitute polyamide，Science，1991，254，1498～1500)是一类典型的核酸(DNA)结构模拟分子，是用2-氨乙基-甘氨酸为单元形成的类肽链替换了核酸的磷酯链，但保留了DNA的碱基结构，碱基为thymine(T)的肽核酸分子结构如式a所示。因此，PNA分子为电中性，而且具有很好的光、热和化学稳定性，不仅具有DNA类似的分子识别与序列识别性能，其序列识别性能比DNA更强，在基因治疗、基因检测、基因沉默(silence)等方面具有重要的应用前景，因此，自从1991年由Peter Nielsen等人发明以来，得到了化学界和分子生物学界专家学者的高度重视，并得到了长足的发展。

(式a)

(式b)

(式c)

式c所示是以碱基T(1)为代表的肽核酸单体的合成路线，在1位上接入乙酸单元形成化合物2，化合物2与化合物3反应形成化合物4后水解得到肽核酸单体5，5是可以直接用于固相合成的单体。有文献(L.Kospkina，W.T.WeiWang and T.C.Liang，Tetrahedron Lett.，1994，35，5173-5176和A.R.Katritzky，T.Narindoshvili，Org.Biomol.Chem.，2008，6，3171-3176)报道，化合物2可通过化合物1与溴乙酸在氢氧化钾(KOH)的水溶液中通过一步反应得到，产率为50-80％。另外的合成方法包括：在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，以碳酸钾(K₂CO₃)为碱，催化1和溴乙酸乙酯，并进一步将乙酯水解可得到产物2，产率为30-70％(K.L.Dueholm，M.Egholm，C.Behrens，L.Christensen，H.F.Hansen，T.Vulpius，K.H.Petersen，R.H.Berg，P.E.Niesen，O，Buchardt，J.Org.Chem.1994，59，5767-5773)。上述试验方法适用于以天然碱基T作为原料进行制备肽核酸单体。但对于萘并尿嘧啶类的碱基(式b)，上述方法并不能获得较高产率的肽核酸单体。

发明内容

本发明的目的是提供一种萘并尿嘧啶类肽核酸单体及其中间体与它们的制备方法与应用。

本发明提供的制备萘并尿嘧啶类肽核酸单体的中间体，是式I结构通式所述化合物，

(式I)

所述式I结构通式中，R为-F、-Cl、-Br、-I、-H、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH₂CH₂CH₃。

本发明提供的制备上述化合物的方法，包括如下步骤：

1)将式II所示萘并尿嘧啶衍生物于有机溶剂中与氢氧化钠进行反应，反应完毕得到反应溶液A；

(式II)

所述式II中，R为-F、-Cl、-Br、-I、-H、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH₂CH₂CH₃；

2)将溴乙酸溶于有机溶剂中，得到反应溶液B，将所述反应溶液B与所述反应溶液A进行反应，得到式I所示化合物。