[发明专利]一种制备N-[4-[1-羟基-2-[(1-甲基乙基)胺基]乙基]甲磺酰胺盐酸盐的方法

说明书

技术领域

本发明涉及N-[4-[1-羟基-2-[(1-甲基乙基)胺基]乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐(I)的制备方法。 

背景技术

索他洛尔(I)，英文名称为Sotalol；商品名称为施泰可，Sotacor；化学名称为N-[4-[1-羟基-2-[(1-甲基乙基)胺基]乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐，是由美国Bristol-Myers Squibb公司开发，用于治疗高血压、心律失常、心绞痛等疾病的药物。其于1974年在英国首次上市，1992获美国FDA批准，现已在40多个国家出售。该药特点是强度较弱、但半衰期长、生物利用度高，因此一直受到临床方面的高度重视和广泛采用。 

索他洛尔(I)的合成路线最早由Uloth等人在Journal of Medicinal Chemistry，1966，80上描述： 

该路线以N-[4-溴乙酰基苯基]甲磺酰胺为关键中间体，其与异丙胺反应后，再将羰基还原并成盐后得到目标产物索他洛尔(I)。但是这种方法存在很多弊端。如合成关键中间体N-[4-[2-溴乙酰基苯基]甲磺酰胺不仅收率很低，而且要使用价格昂贵的金属铂化物。此外异丙胺基化反应收率非常低(27％)，目标产物也无纯度数据，这都极大地限制了其工业化生产。 

而后，赵桂森等人在山东医科大学学报，2001，35上报道了一条路线，如下式表述： 

该路线从苯胺为起始原料，先在胺基上引入甲基磺酰基，再与溴乙酰溴反应生成关键中间体N-[4-[2-溴乙酰基苯基]甲磺酰胺，最后在钯碳下氢化还原羰基得到目标产物。该方法需要使用价格较贵的钯碳以及溴乙酰溴，生产成本较高，不利于工业化生产。 

鲁南制药股份有限公司的程仁刚等人在齐鲁药事，2004，48上报道了类似的合成路线： 

此路线的主要改进在于最后一步用廉价的硼氢化钾代替昂贵的钯碳，使成本降低。但是仍需要使用价格较贵的溴乙酰溴，而且多步反应中间体需要进行重结晶提纯，这既增加了成本，又增加了操作的复杂性，同样不利于工业化生产。 

江苏正大天晴药业有限公司的唐兆成在天津化工2003，34上报道了一种类似的合成索他洛尔(I)的路线： 

这种方法以对硝基苯乙酮为原料，先将硝基还原成胺基，随后在胺基上进行甲基磺酰化。得到的中间体发生溴代后生成关键中间体N-[4-[2-溴乙酰基苯基]甲磺酰胺，随后经过胺化以及还原，最终得到目标产物。这种方法步骤较长，关键反应收率低，直接导致总收率较低(33.9％)。 

发明内容

本发明克服了上述现有技术的缺陷，提供了一种制备N-[4-[1-羟基-2-[(1-甲基乙基)胺基]乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐(索他洛尔，I)的新方法。本方法具有成本低廉、反应步骤短、操作简单、收率高、产物纯度高等优点，特别适合工业化生产。 

本发明具体包括如下步骤：苯胺与甲磺酰氯反应生成N-苯基甲磺酰胺(II)，所得到的(II)与氯乙酰氯反应生成N-[4-[2-氯乙酰基苯基]甲磺酰胺(III)，所得到的(III)与异丙胺反应生成N-[4-[2-(1-甲基乙基)胺基]乙酰基]甲磺酰胺盐酸盐(VI)，所得到(VI)在硼氢化钠还原下，生成目标产物N-[4-[1-羟基-2-[(1-甲基乙基)胺基]乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐(索他洛尔，I)。 

本发明所涉及到的反应可以用如下的反应式来表示： 

本发明所述从苯胺与甲磺酰氯制备N-苯基甲磺酰胺(II)的反应中，苯胺与甲磺酰氯的摩尔比在1∶1～1∶5之间，反应温度为0～50℃。 

上述的从苯胺与甲磺酰氯制备N-苯基甲磺酰胺(II)的反应是在适当的溶剂下进行的，所选用的溶剂为：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳。 

上述的从苯胺与甲磺酰氯制备N-苯基甲磺酰胺(II)的反应是在适当的碱作用下进行的，所选用的碱为：三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、哌啶、吗啉。 

上述从苯胺与甲磺酰氯制备化合物(II)的反应的操作过程大致如下： 

在三口瓶中将苯胺溶于适当溶剂中，加入适当碱。搅拌下，往体系中滴加甲磺酰氯，随后在适当温度下搅拌1-24小时。在体系中加入氢氧化钠水溶液，萃取，除去有机相，水相中加入盐酸水溶液，大量白色固体析出，烘干后即得化合物(II)。化合物(II)可以不经提纯直接做下一步反应。