[发明专利]基于季戊四醇的复合脂质，制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明属于生物医用材料领域，具体涉及以季戊四醇为骨架、含有脂肪链、硅氧烷基、羧基、苯环的复合脂质，制备方法及其用途。

技术背景

自20世纪70年代以来，脂质体由于具有制备简单，无毒性，无免疫原性反应，在体内的可降解性，并且易于实现靶向性，因此被广泛地应用于药物载体，它能提高和延长药物疗效，缓和毒性，避免耐药性和改变给药途径。但脂质体的实际应用受到其稳定性的限制。具体表现在脂质体在储存过程中，由于药物渗漏、粒子的聚集以及磷脂易于氧化水解等原因而被破坏；进入体内后，由于血液中的白蛋白、调理素、抗体等各种物质的作用，脂质体可能发生破裂，致使包封药物快速渗漏，很快被被一些酶类物质降解和巨噬细胞吞噬，不能到达靶向组织而有效地发挥药物作用。因此，研制出稳定的脂质体是其作为药物载体走向实用的前提，具有十分重要的意义。

脂质体的包封率也是其能否实用的衡量标准，目前关于改善脂质体包封率的方法很多(中国医药工业杂志2002，33(11)，564-568)，而通过分子间作用力或者静电引力来提高脂质体包封率具有其显著的优势。其中，含有苯环结构的脂质体可以与一些带有类似基团的药物，如喜树碱等，产生分子间共轭作用，从而有效地提高对药物的包埋(Journal of Controlled Release，2008，127，231-238)。而含有羧酸基团的脂质体由于表面具有丰富的游离羧酸基团，一方面便于与含有羟基或者氨基的药物如阿霉素等发生化合作用，另一方面使脂质体在特定pH值条件下带有丰富的负电荷，从而可以通过静电吸引作用将一些带正电荷的药物有效地包埋，极大地提高包封率和载药量。同时，表面丰富的羧酸基团还便于脂质体修饰上各种靶向分子，提高其靶向效果。

基于上述考虑，本发明人开发出了基于季戊四醇的新型复合脂质，其有两个方面的特点，一方面是该类物质分子结构中含有-Si(OEt)₃或-Si(OCH₃)₃基团，通过水解缩合可形成稳定的Si-O-Si网络结构，共价键连覆盖于脂质体的表面，从而极大地增强其稳定性；另一方面是该类物质分子结构中含有苯环或者羧酸基团，可以通过电子共轭吸引力或者静电吸引等作用与要包封的疏水或者亲水药物发生作用，从而提高对药物的包封率。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有脂质制备的脂质体存在稳定性差及包封率低的缺点，而提供了基于季戊四醇的复合脂质及其制备方法。本发明的脂质可通过水解和缩合得到表面具有硅酸盐网络结构的相应脂质体(称之为瓷质体)，并且在脂质体中含有苯环或者羧酸基团，可以通过电子共轭吸引力或者静电吸引作用与要包封的疏水或者亲水药物发生作用，从而提高对药物的包封率；制得的脂质体具有稳定性高、生物相容性好、低毒甚至无毒，且药物包封率高、不易渗漏优点。

本发明所述的基于季戊四醇的复合脂质的结构如下：

其中，R1＝C6～18烷基，R2＝C6～18烷基，R¹，R²可以相同，也可以不同；R³＝OEt或OCH₃；a＝2或3；b＝2或3，c＝1，且当b＝0时，c＝0；X＝H，CH₃，CH₃O，卤素，NO₂。其具体的制备路线如下所示：

本发明的基于季戊四醇的复合脂质的另一种结构式为：

其中，R¹＝C_6～18烷基，R²＝C_6～18烷基，R¹，R²可以相同，也可以不同；R³＝OEt或OCH₃；a＝2或3；b＝2或3，c＝1，且当b＝0时，c＝0；d＝2或3。其具体的制备路线如下所示：

化合物1的制备方法参照文献(J.Am.Chem.Soc.118，8524-8530，1996)

化合物4的制备方法参照文献(有机化学.2005，9，1049-1052)

本发明的方法具体描述如下：