[发明专利]一种高光学纯度核苷类中间体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学或药物化学领域，具体涉及一种高光学纯度核苷类药物中间体式II化合物及其制备方法，以及用该高光学纯度的式II化合物制备高光学纯度核苷类药物式I化合物的方法，其中R₁是烷酰基，R₂是H或F，当式I化合物的R₂是H为拉米夫定，当式I化合物的R₂是F为恩曲他滨。

背景技术

核苷类药物是一类重要的抗病毒药物。核苷类药物在人体内，通过磷酸化成为三磷酸核苷类药物后，具有抗病毒作用，可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆转录酶的活性；并与核苷竞争性掺入病毒的DNA链，终止DNA链的延长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗病毒作用。核苷类药物具有对逆转录病毒如免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)的抗病毒活性。

核苷类药物中拉米夫定(Lamivudine，3TC)与恩曲他滨(Emtricitabine，FTC)是目前具代表性的抗病毒药物。拉米夫定其化学名为(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮(式I A化合物)，其结构如下；恩曲他滨其化学名为(2R-顺式)-4-氨基-5-氟-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮(式I B化合物)，结构如下。

核苷类药物-般含有2个手性中心，以两对光学异构体的形式存在，其中包括2个顺式构型和2个反式构型。通常在4个异构体及消旋体中，顺式异构体具有抗病毒活性；但是顺式异构体的不同对映体形式的抗病毒活性一般也不同，并且对某些细胞的细胞毒性有差异，因此需严格控制核苷类药物中的对映异构体和非对映异构体的含量。

拉米夫定由英国葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)开发和上市，1995年首次在加拿大、美国上市，1998年在中国上市，商品名贺普丁。拉米夫定的各种异构体旋光度、抗HBV活性、抗HIV活性及细胞毒性见表1(马红梅，鲍副刚，抗病毒药拉米夫定及其类似物合成研究概况，沈阳药科大学学报，2003年第4期，308-312)。

表1拉米夫定各种异构体的旋光度、抗HBV活性、抗HIV活性及细胞毒性

  化合物  旋光度  [α]_D  外周血单个核细胞  (PBMC)中抗HBV  活性EC₅₀/μmol·L^-1  外周血单个核  细胞(PBMC)中  抗HIV活性  EC₅₀/μmol·L^-1  心脏微血管内皮  细胞(CEMC)中毒  性  IC₅₀/μmol·L^-1  (±)-2′RS，5′RS  -  0.05  0.06  20～40  (+)-2′S，5′R  +120.96  0.5  0.20  2  拉米夫定  (-)-2′R，5′S  -121.6  0.01  0.002  ＞100  (-)-2′S，5′S  -143.2  ＞5  -  ＞100  (+)-2′R，5′R  +146.6  ＞5  10.1  ND