[发明专利]一种含盐酸非索非那定药物组合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含盐酸非索非那定药物组合物的制备方法，特别涉及到药物体外释放及生产过程中细节问题的处理及改良。

背景技术

非索非那定(Fexofenadine)是抗组胺药物特非那定(Terfenadine)在人体内的活性代谢产物，选择性作用于外周H₁-受体，通常使用其盐酸盐。该药于1997年首先在美国上市，商品名为Allegra，适应证是季节过敏性鼻炎：盐酸非索非那定的第一个适应证是用于缓解成人和6岁以上儿童与季节过敏性鼻炎有关的症状；第二个适应证是用于成人和6岁以上儿童单纯性表现的慢性特发性荨麻诊。

其化学名为4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐，化学结构式如下：

特非那定化学名为α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羟基-二苯甲基)-1-哌啶丁醇，化学结构式如下：

通过对两种药物结构式的比较，不难发现它们之间的差异，特非那定4-(1，1-二甲基乙基)苯基上的一个甲基被氧化为羧基，就成为了非索非那定，这种变化没有改变药物的药理活性，但却在很大程度上改善了药物的亲水性，使非索非那定比特非那定难于通过血脑屏障，中枢副反应(嗜睡等)得到很大的改善，因此在临床上得到了广泛的应用，上市后很快就成为抗过敏药物的主流品种。

其作用机制为：盐酸非索非那定是抗组胺药物，选择性作用于外周H₁-受体，盐酸非索非那定的两种对映体表现相近的抗组按活性，盐酸非索非那定能抑制大鼠腹腔巨噬细胞中组胺的释放，在实验动物研究中，并没有观察到盐酸非索非那定的抗胆碱能、和对α₁肾上腺能或β-肾上腺能受体的阻断作用，也没有观察到镇静或对其他中枢神经系统的作用，在大鼠放射性标记分布的研究中证明非索非那定不通过血脑屏障。

美国专利(专利号5738872)对盐酸非索非那定的晶型的种类及各晶型间的转换、口服胶囊及片剂进行了较详细的描述，其中涉及到的原料药主要晶型有四种，其中晶型Ⅰ熔点高，且理化性质稳定；涉及到的片剂处方有如下几种：

规格为30mg/片的口服片处方有以下几种：

处方一：

组分                       每片含量(mg)

盐酸非索非那定                30.0

微晶纤维素                    70.5

乳糖                          70.5

预胶化淀粉                    20.0

交联羧甲基纤维素钠            10.0

明胶                      7.3

硬脂酸镁                  1.0

欧巴代YS-1-18027-A        6.3

欧巴代YS-1-19016          2.2

片芯重：209.3mg/片

处方二：

组分                    每片含量(mg)

盐酸非索非那定            30.0

微晶纤维素                97.7

碳酸钙                    43.7

预胶化淀粉                82.3

明胶                      9.1

羧甲基淀粉钠              15.7

硬脂酸镁                  1.5

欧巴代YS-1-18027-A        8.4

欧巴代YS-1-19016          2.9

片芯重：291.3mg/片

处方三：

组分                   每片含量(mg)

盐酸非索非那定            30.0

微晶纤维素                102.2

碳酸钙                    43.7

预胶化淀粉                86.9

羧甲基淀粉钠              15.7

硬脂酸镁                  1.5