[发明专利]一种给药组合物及其制备和使用方法

说明书

技术领域

本发明主要涉及药物传递领域，尤其适用于传统给药吸收差、生物利用率低的药剂组分，以提高治疗药物的吸收，提高生物利用率。具体地说，本发明涉及给药组合物及其制备和使用方法。

背景技术

口服给药是最普遍最易于被接受的给药方式。但对很多药物来说，口服给药的吸收效率并不好。比如，蛋白、多肽、多糖、核酸等生物活性大分子由于酶降解、吸收差或不稳定等因素，通常不能口服给药。同样，很多小分子药物，如环孢霉素A、非诺贝特、他汀类降脂药物、沙坦类降压药物、头孢曲松或阿奇霉素等抗生素、双磷酸盐clodronrate等均存在口服吸收差、药代动力学不稳等问题。

为了解决这些问题，人们进行了大量的探索和研究，以提高这些难吸收药物的生物利用率。采用吸收促进剂促进药物的吸收是比较普遍的方法(综述文章见B.J.Aungst，J.Pharm.Sci.，2000，89(4)：429-442)。无数实例证明，采用吸收促进剂可以提高经皮给药或粘膜给药的吸收效果，如美国专利4,525,339，4,722,941，5,318,781，5,393,738，5,424,289，5,597,562，5,714,477，5,817,624，5,827,534，5,854,281，5,912,014，5,929,027，5,952,000，5,972,911，6,071,538，6,156,731，6,200,602，6,333,046，6,423,334，6,747,014，7,316,819，7,576,067；美国应用专利2007/0148228，2007/0196464，2007/0238707，2008/0275001，2008/0299079，2009/0087484，2009/0111736及欧洲专利EP 1 154 761等均公开了相关的实例。

但由于相关的毒性问题，吸收促进剂在口服制剂中的使用还是受到了一定限制。一个成功的商业案例就是丹麦氨比西林结肠拴剂的开发上市(Doktacillin^TM，AstraAB)。该制剂含有25mg癸酸钠作为吸收促进剂，与单独氨苄西林制剂比较，可将最高血药浓度、血清浓度-时间曲线面积及尿回收氨苄西林分别提高2.6、2.3、1.8倍(见T.Lindmark et al.，Pharm.Res.，1997，14(7)：930-935)。

结肠的环境在蠕动性、药剂滞留时间、液体流动性、粘度及肠容物等方面均与口服环境有很大差别，因此，在口服给药中，吸收促进剂的需要量也要相对更高些。如Burcham等人研究了癸酸钠和其他吸收促进剂对肽类仿制药DMP728在狗体内吸收的影响(Pharm.Res.，1995，12(12)：2065-7200)。结果表明，在明胶胶囊中加入115～120mg癸酸钠可以产生一定的促吸收效果，生物利用率从13.0％提高到17.7％，而加入相同量癸酸钠的肠溶制剂却并未显示出任何效果。

为了获得持续的、显著的促吸收效果，提高生物利用率，在每片制剂中需要加入癸酸钠的量为275～550mg(U.S.Patent Application Pub.No.2008/0275001)。但是在口服制剂中加入如此高剂量的吸收促进剂常常会导致毒性反应，引发安全隐患。

到目前为止，对于那些吸收较难、生物利用率较低的口服药物，还没有安全有效的解决途径。因此，人们迫切需要发展一种给药体系，即既能产生明显的药物吸收效果，提高生物利用率，使用的吸收促进剂又不会导致毒性反应。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种能够促进难吸收药物的吸收、能够提高生物利用率而又不会产生毒性隐患的药剂组合物。另一方面就是通过调节药代动力学特征、提高药物的吸收效率，而且制剂的价格低廉、相对容易生产。

一方面，本发明提供了一种用于给药的药剂组合物，组合物中包括载有有效剂量治疗组分、吸收促进剂及药用辅料和含有生物黏附聚合物的生物黏附层的固体制剂，另一方面，药剂组合物可进一步采用肠溶材料包衣，使制剂能在胃肠道的特定区域内释放。令人惊讶的是，生物黏附层的存在，可以降低吸收促进剂的需求量，显著提高难吸收药物的吸收及生物利用率。

在一些具体实例中，本发明提供了一种用于给药的药剂组合物，组合物中包括载有有效剂量治疗组分、吸收促进剂、药用辅料、含有生物黏附聚合物的生物黏附层、带有孔洞的防渗透或半渗透式包衣层的固体制剂，使制剂中的治疗组分和吸收促进剂具有单向释放能力。另一方面，药剂组合物可进一步采用肠溶包衣，使制剂能在胃肠道的特定区域内释放。