[发明专利]含溴和哌嗪环的一枝蒿酮酸酯类衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种从维药一枝蒿中分离得到的单体化合物一枝蒿酮酸及以它为母体化合物合成三个系列21个一枝蒿酮酸酯类衍生物，生物活性测试结果表明，部分衍生物具有抗甲型(H3N2，H1N1)和乙型流感病毒感染的药物的用途。

背景技术

菊科植物新疆一枝蒿(Artemisia rupestris L.)在新疆民间用药历史悠久，具有抗炎、抗过敏、抗菌、抗癌、增强免疫力、解蛇毒、保肝、抗氧化等活性。目前对新疆一枝蒿的研究主要侧重于其化学成分的鉴定，而且有几种以一枝蒿为主要成分的复方药品已经上市。下面是已上市的代表性复方药品：

药品名称：复方一枝蒿颗粒

生产企业：新疆西域药业有限公司批准文号：国药准字Z20026711

成份：一枝蒿，大青叶，板蓝根

用途：解毒利咽，用于感冒，发烧，咽喉肿痛

一枝蒿酮酸是从新疆一枝蒿中分离出的一种含多官能团的倍半萜类化合物，本发明对此单体化合物进行了初步的抗甲、乙型流感病毒和单纯I、II型疱疹病毒活性研究，结果表明此母体化合物对乙型流感病毒具有一定的抑制活性。

哌嗪环是药物化学研究中常用的一类碱性基团，较难发生亲电取代反应，但对亲核试剂比较活泼，其中2个N原子上的活泼氢均可被亲核试剂所取代；同时哌嗪环具有毒性小，易形成多个氢键或离子键，可以有效地调节药物的脂水分配系数和酸碱平衡常数，能有效地增加分子的碱性和水溶性等特点，因此，在许多药物的设计和开发中经常会引入哌嗪基团。同时，哌嗪是很多药物的重要组成部分，是富氮杂环化合物的理想结构单元，研究表明，含哌嗪且N-取代的化合物常显示出广泛的生物活性，如抗微生物、抗高血压、抗癌、消炎和止痛等，目前有些已经开发为临床药物，例如：用于抗菌的环丙沙星(ciprofloxacin，1986年)，洛美沙星(lomefloxacin，1989年)和诺氟沙星(norfloxacin，1983年)等。

在前期工作的基础上，本发明将溴和哌嗪环引入到一枝蒿酮酸分子中，设计合成了三个系列21个一枝蒿酮酸酯类衍生物，反应条件温和，实验步骤简捷。

发明内容

本发明的目的在于，提供含溴和哌嗪环的一枝蒿酮酸酯类衍生物及其制备方法和用途，是以一枝蒿酮酸和1，ω-二溴代烃为原料，在相转移催化剂四丁基溴化铵的作用下，合成中间体ω-溴烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物2a-2g；衍生物2a-2g在无水碳酸钾的作用下，乙腈为溶剂，与1-甲基哌嗪反应后得到ω-(4-甲基哌嗪基)-烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物3a-3g；或将衍生物2a-2g与1-苯基哌嗪反应后得到ω-(4-苯基哌嗪基)-烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物4a-4g；共得到三个系列21个一枝蒿酮酸酯类衍生物，该方法反应条件温和，实验步骤简捷。本发明所述的三个系列的一枝蒿酮酸酯类衍生物作为制备治疗抗甲型或乙型流感病毒的药物的用途。

本发明所述的一种含溴和哌嗪环的一枝蒿酮酸酯类衍生物，该衍生物的反应式为：

其中：n＝2，3，4，5，6，8，10

所述的含溴和哌嗪环的一枝蒿酮酸酯类衍生物的制备方法，按下列步骤进行：

a、将一枝蒿酮酸溶于三氯甲烷中，室温搅拌下加入氢氧化钠溶液和四丁基溴化铵；

b、当固体物完全溶解后，再加入溶有1，ω-二溴代烃的三氯甲烷溶液，加热回流，TLC检测反应完全后，分出有机相；

c、将分出的有机相用氢氧化钠溶液洗涤，然后用水洗至中性，用无水Na₂SO₄干燥，减压蒸馏得粗品，所得粗产物柱层析纯化，即可得到ω-溴烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物2a-2g；

d、将步骤c中所得的ω-溴烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物2a-2g溶于无水乙腈中，搅拌下加入1-甲基哌嗪，加热回流，TCL检测反应完全后，冷却至室温，减压蒸馏得粗品，柱层析分离得ω-(4-甲基哌嗪基)-烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物3a-3g；

或将步骤c中所得的ω-溴烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物2a-2g溶于无水乙腈中，搅拌下加入1-苯基哌嗪，加热回流，TCL检测反应完全后，冷却至室温，减压蒸馏得粗品，柱层析分离得ω-(4-苯基哌嗪基)-烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物4a-4g。

步骤a和c中所述氢氧化钠浓度均为5％。

步骤b中1，ω-二溴代烃为1，2-二溴乙烷、1，3-二溴丙烷、1，4-二溴丁烷、1，5-二溴戊烷、1，6-二溴己烷、1，8-二溴辛烷、1，10-二溴癸烷。