[发明专利]一种掩味的药物涂层组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种异味不易被服用者察觉的药物涂层组合物。具体说来，本发明涉及一种综合性能改善的异味不易被服用者察觉的药物涂层组合物，该涂层组合物即能促进药物在胃中的释放，又能促进在胃中未释放或未完全释放就进入肠的药物在肠中的释放，使涂敷的组合物将药物成分输送至体循环更完全，药物的生物利用度更高。

技术背景

很多活性成分，例如抗生素，具有强烈的不愉快味道，如味觉方面的苦味、辣味、涩味等，嗅觉方面的臭味。这种不愉快的异味常产生多方面的不利影响，例如，药物令人不快的味道会使得难以下咽，或使病人回避药物治疗，由此导致病人的低配合性。当药剂配制成整体吞服的片剂或胶囊时，活性成分的味道通常不是问题，因为胶囊可以防止活性成分不与嘴接触，而片剂可以被包覆以防止片剂在嘴里的短时间内活性成分与嘴接触。但是，这种掩蔽味觉的方法不能应用于适合儿童、老年人和许多其他患者的在给药前或在给药过程中分解的剂型，例如咀嚼片剂与液体制剂。而儿童、老年人和许多其他患者在服用未分解的片剂和胶囊时都有困难。因此，掩蔽这些在给药前或在给药过程中需分解的制剂中的活性剂的不愉快味道，使之具备良好的可口性或可食性对于确保病人遵嘱服用是至关重要的。

一种常用掩蔽活性成分不愉快味道的可能方法是包衣。它将含有不愉快味道的活性成分的成型制品包敷味道掩蔽衣，包衣阻止了活性成分的释放，因而阻止了不愉快味道的产生。

例如，美国专利US5489436揭示包衣掩味的咀嚼片，其中含药物的颗粒的包衣是“反肠溶衣”型的，设计成在胃里的低pH值下可以溶解但在嘴里较高的pH值下具有水相对不溶解性。这种包衣含有甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯和天然甲基丙烯酸酯和纤维素酯的聚合物掺合物。这种包衣的颗粒掩味效果中是令人满意的，但是，纤维素聚合物在所有pH值下渗透性和溶解度却很低，导致活性物质的极为缓慢的释放；甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯和天然甲基丙烯酸酯聚合物是胃溶性的，溶解性pH依赖性的，其溶解性受到介质pH值的强烈影响，或者其只能较低pH值下才能溶解，不能在中性和碱性pH条件下溶解，换而言之，这种制剂在胃中的滞留时间不足够长和/或胃中pH值不足够低，这类胃溶性的聚合物就不会充分溶解，此时制剂离开胃进入肠中将导致活性物质的极为缓慢的释放。这种制剂在胃中的时间及胃中的pH值受胃的机能(如胃排空等)及食物等诸多因素的影响。胃的机能(如胃排空等)及胃中的pH值等因素受人的体质、疾病、年龄、性别、体位等生理因素的影响，而且个体差异大。多种研究表明，食物是影响制剂在胃中的时间及胃中的pH值非常重要的影响因素，如当胃中有约200ml或更多(非脂质)流体时，制剂在胃中的时间及胃中的pH值将受到显著的影响，制剂在胃中的时间将大幅减少，胃中的pH值将大幅上升。另外，剂型因素，如释药系统的状态(固体或液体)、大小以及密度也影响该释药系统胃排空时间等的重要因素。如果受到上述不利因素的影响，该制剂在药物全部释放部位(即胃)不能在够低的pH值环境下滞留足够长的时间，胃溶性的聚合物不经过充分溶解，药物就不能全部释放，而一旦该制剂(释药系统)离开药物主要释放位置之后，药物的释放及吸收就可能不完全，药物的生物利用度因此而降低。类似此的技术还有US6551617B1。

再如，为了能增强胃中酸环境中上述胃溶性涂料(聚醋酸乙烯酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和中性的甲基丙烯酸酯)的溶解速度，美国专利US6663893B2(或者参见EP1276470B1)及US6551617B1，在上述涂料组合物中添加了碱性改性剂，以增强活性成分的释放。这两个专利公开合适的碱性改性剂实例为三乙醇胺(TEA)、碱性氨基酸、滑石、油酸铵、葡甲胺(meglumine)、三甲胺、硅酸钙、硅酸铝镁、常规用于食品工业的食品碱化剂或其混合物。碱性氨基酸可以是例如，L-精氨酸、L-组氨酸、(玉米)醇溶蛋白(prolamine，zein)或其混合物。

但是，US6663893B2及US6551617B1也有许多重大缺陷：