[发明专利]一种依托度酸双层渗透泵控释片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，更具体地，本发明公开了一种渗透泵控释片及其制备方法。

背景技术

依托度酸是70年代中期由法国研究开发的一种吡喃糖羧酸类非甾体类抗炎药物，具有止痛抗炎的性质，它能降低人体血中尿酸的的水平来治疗痛风(美国专利4,633,354)，和通过降低血液中类风湿因子来治疗类风湿关节炎(美国专利4,742,076)，是新一代环氧化酶高选择性抗炎药。其抗炎镇痛作用确切、安全性高，很少发生胃肠道不良反应和肾功能损害，临床上广泛用于治疗术后疼痛，缓解类风湿性关节炎、骨关节炎的症状及关节炎所引起的骨病理改变，被作为临床推荐一线药物。

依托度酸化学名称为8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-乙酸，分子式为，分子量为，结构式如下：

依托度酸为非甾体抗炎药。具有抗炎、解热和镇痛作用。其作用机理可能是通过阻断环氧合酶的活性，从而抑制了前列腺素(PG)的合成。

据国外文献报导，口服给药吸收良好，没有明显的首过效应，全身生物利用度达80％或以上。每12小时给药在600mg以内时，血药浓度-时间曲线下面积与给药剂量成正比关系。99％以上的依托度酸与血浆蛋白结合，游离部分少于1％。单剂给药200～600mg，在80±30分钟内其平均血浆峰值浓度(C_max)介于14±4～37±9mg/ml范围内。其平均血浆清除率为47(±16)ml/h/kg，消除半衰期(t1/2)为7.3(±4.0)小时。依托度酸经肝脏代谢，16％的给药剂量经粪便排泄。通常不根据体重决定给药剂量，但在推荐剂量下个体间血药浓度的差异显著，尤其在有胃肠道病变或服用影响GI吸收、蛋白结合率、损害肝肾功能的药物者(依托度酸缓释片说明书。北京双鹭药业股份有限公司，国药准字H20040507.)。

普通依托度酸制剂一日三次给药，患者经常容易忘记服药。一日三次服药，原则上应该是每8小时给药一次，但实际很困难，白天服药三次的间隔较短，从晚上服药到第二天早上时间长，造成清晨是血药浓度低，使用药的效果降低，这种给药方案对于病人十分不方便。

发明内容

本发明公开了一种依托度酸双层渗透泵控释片，以渗透压作为释药能源的控释片基本结构。先将药物与适宜辅料压制成片芯，外包一层半透性物质膜，后用激光在膜上打一小孔。口服该药之后胃肠道水分透过半透膜进入片芯使药物溶解，药物溶解后产生渗透压可透过半透膜将水分源源不断的进入片芯，由于半透膜内容积的限制，药物的近饱和浓度溶液又不断的通过激光孔移向片外，这样就使药物以恒定的速率释放到片外，从而完成药物的释放。

本发明公开的依托度酸双层渗透泵控释片是具有半透膜的双层片，上层是有药物和辅料组成的含药层，下层为聚合物与渗透活性物质组成的助推层。含药层靠一释药小孔与外界相连，服用后，水分由周围环境中进入含药层与依托度酸形成混合液，由释药孔释出，同时助推层吸水膨胀，推动含药层中的依托度酸药物恒速的释放。

本发明公开的依托度酸双层渗透泵控释片具有给药次数减少，药效持续时间长，而且依托度酸在胃肠道内释药缓慢，药物与胃粘膜接触的浓度小，减轻了药物对胃肠道的刺激的优点。此制剂较普通的依托度酸制剂，又具有体内血药浓度平稳，有效血药浓度持续时间长；减少血药浓度“峰谷”现象，从而减轻药物的毒副反应，提高了患者的顺应性，适应临床用药的需要。

更具体地，本发明公开了一种依托度酸双层渗透泵控释片，为具有半透膜的双层片，上层为含依托度酸和辅料组成的含药层，下层为聚合物与渗透活性物质组成的助推层，其中含药层：助推层的重量比为2∶1～3∶2，优选2∶1，上层含药层中的辅料为HPMC_K4M、CP_971NF、CMC-Na、PEO(聚氧乙烯)(VROH)之一，优选PEO(聚氧乙烯)VROH，含量按重量百分比为(以下如未有特殊说明，所述百分比均为重量百分比)为30％～75％，优选65％，；下层中聚合物为CMS-Na、CMC-Na、HPMC、HPC、CP之一或其组合，优选CMS-Na，含量为(33.30％)，渗透活性物质为PEO(聚氧乙烯)VROH及NaCI之一或其组合；选用一定量的聚维酮PVP，作为颗粒的粘结剂和药物的增溶剂，加入少量Fe₂O₃作为着色剂，便于观察上层药物是否释放完全；各层中还可以含有适量的润滑剂，润滑剂可以为硬脂酸镁，成膜材料主要为醋酸纤维素CA，可加入增塑剂和致孔剂PEG，膜增重量为10％～20％，优选15％。