[发明专利]一种药物增溶载体及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种药物增溶载体，其特征在于，该载体是在透明质酸骨架上接枝疏水性的烷基与靶向配体叶酸，使其能在水中自组装形成聚合物胶束，并能靶向药物至肿瘤组织的具有两亲性的透明质酸衍生物。

2.根据权利要求1所述的药物增溶载体，其特征在于，所述的接枝疏水性的烷基与靶向配体叶酸是指疏水性的烷基取代透明质酸葡萄糖醛酸单元中的羧基，总取代度5～30％，靶向配体叶酸取代透明质酸葡萄糖胺单元中的羟甲基，总取代度2～10％。

3.根据权利要求1或2所述的药物增溶载体，其特征在于疏水性的烷基碳原子数不低于8。

4.根据权利要求1所述的药物增溶载体，其特征在于所选用的透明质酸分子量为5×10³～1×10⁵。

5.如权利要求1所述的药物增溶载体的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

透明质酸溶于甲酰胺中，30～50℃水浴加热磁力搅拌使其溶解，冷却至室温，加入1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺，冰浴下磁力搅拌2h；然后将提供疏水基团的物质溶于无水N，N-二甲基甲酰胺中，缓慢滴加到透明质酸混合液中；混合液于60℃水浴氮气环境下搅拌反应5h后，于室温继续搅拌24h，反应混合液于过量的水/乙醇混合液1/3～1/1(v/v)中依次透析2d，蒸馏水透析2d，透析袋截留分子量：7000，然后过滤除去不溶性杂质，冷冻干燥，得白色固体粉末；

叶酸溶于无水二甲基亚砜中，加入二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺，于21℃避光活化5h，过滤除去活化产生的白色沉淀，将滤液缓慢滴入溶于甲酰胺的透明质酸-C₁₈溶液中，室温下避光反应48h，反应液于pH10的NaHCO₃-Na₂CO₃缓冲液透析，透析袋截留分子量：7000，直到透析液于281nm处检测不到叶酸的紫外吸收，随后反应液于蒸馏水中透析3d，冷冻干燥，得黄色固体粉末。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于提供疏水基团的物质是碳原子数不小于8的烷基胺，烷基醇。

7.根据权利要求1-5任何一项所述的药物增溶载体，其特征在于，药物增溶载体通过超声法或透析法制备聚合物胶束，包载难溶或微溶于水的小分子药物，蛋白质、基因类药物。

8.根据权利要求7所述的药物增溶载体，其特征在于所述的难溶或微溶于水的小分子药物是紫杉烷类、喜树碱类、蒽醌类抗肿瘤药或二氢吡啶类、非甾体抗炎药中的任一物质或其衍生物。

9.根据权利要求7所述的药物增溶载体，其特征在于：所述的超声法是将所述的两亲性透明质酸衍生物按1～5mg/ml的浓度溶于水，将难溶或微溶于水的药物用有机溶剂溶解后，滴入所述的两亲性透明质酸衍生物水溶液中，经超声处理，得到澄清透明纳米胶束溶液离心处理，冻干制得粒径为10～1000nm的聚合物胶束即可；

透析法是两亲性透明质酸衍生物和难溶性药物用有机溶剂溶解后，于蒸馏水中透析除去有机溶剂，袋内液体经离心，过滤后，制得粒径为10～1000nm的载药聚合物胶束。

10.根据权利要求9所述的药物增溶载体，其特征在于：所述的有机溶剂为能溶解该药物和透明质酸衍生物的溶剂。