[发明专利]一种药物增溶载体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种药物增溶载体及其制备方法和应用，具体涉及一种以透明质酸(HA)为原料的药物增溶载体，本发明还涉及该载体的制备方法及其作为药物载体的应用。

背景技术

鉴于普通表面活性剂胶束的高CMC和可能的毒副作用，聚合物胶束是近年发展起来的药物载体。目前，有关天然多糖修饰衍生成两亲性聚合物自组装成聚合物胶束受到了研究者越来越广泛的关注。这是因为与人工合成的多聚物(如PVA，PLGA等)和天然多聚物(如胶原、白蛋白等)相比，多糖有很多特点宜于作为药物运输系统，如生物可降解性高、免疫原性低、良好的生物相容性及容易进行化学改性等。

在合成方法上由于疏水化修饰的接枝水溶性聚合物的制备比嵌段共聚物容易，因此开发来自疏水修饰的水溶性聚合物的自聚集体要比嵌段共聚物更有发展前途。水溶性聚合物经疏水化修饰后即成为两亲性分子，通常是由亲水性的主链携带有一小部分疏水基团如长烷基链、胆固醇、脱氧胆酸等。

以这种方法制备的纳米级自组装胶束有一些独特的性质，如：

1)纳米级尺寸和窄的粒径分布，可以使其逃脱网状内皮细胞体系和肾脏的排空机制，延长血浆半衰期；

2)核壳结构，核是指纳米粒内部存在的疏水性微结构域；外壳则由多糖的亲水骨架构成。其中亲水外壳具有生物相容性，并对粒子分散在水中起立体稳定作用，而内核可以通过非共价作用结合疏水性小分子如抗癌药物紫杉醇、阿霉素等。其特点是载药量大，在生物体内分布主要由粒子的物理化学性质决定；

3)临界胶束浓度(CMC)低，与小分子表面活性剂相比，聚合物的CMC很低，使之在各种生理条件下有很好的结构稳定性，保证药物以足够的浓度到达病灶部位；

4)缓释药物特性：药物一般以被动扩散方式释放，由于聚合物胶束疏水性内核的刚性结构及疏水性物质间强大的内聚力，使其释药速度缓慢。同时由于胶束与客体分子间是以非共价的方式结合，使得运载的药物能够更好的释放出来。

5)靶向性：聚合物胶束具有被动靶向，主要因为：利用肿瘤特有的高通透性和高截留性(EPR效应)，造成胶束在肿瘤部位积蓄并释药，从而达到治疗肿瘤的目的。此外，在聚合物胶束表面可以共价结合一些主动靶向配体分子，如叶酸，转铁蛋白等，可以显著增加肿瘤细胞对聚合物胶束的摄取，从而使得药物得以在肿瘤细胞内蓄积，提高治疗效果。

HA是一种大分子糖胺聚糖，是构成细胞外基质(ECM)和细胞间质(ICM)的主要成分。它是由约2000-25000个β-N-乙酰氨基葡萄糖和D-葡萄糖醛酸单糖构成的连续重复的线性分子构成。

在细胞膜的表面有4类HA的特定受体CD44(CD分化群)、RHAMM(HA中介的游动性受体)、IVd4及LEC(肝内皮细胞受体)，其中CD44和RHAMM在肿瘤细胞的含量较高。因此，HA可借助受体作用，将药物主动靶向至肿瘤细胞，提高其抗肿瘤活性。

HA具有来源广泛，低免疫原性，良好的生物相容性和生物可降解性等优点。HA分子链上带有大量活性羧基与羟基，易于通过化学修饰而改善其物化性质。HA的化学改性是当前国内外非常活跃的一个领域。在HA骨架上分别引入亲水基和疏水基，形成两亲性聚合物，在水中自发形成胶束，可作为药物载体。目前国内外已报道了HA接枝PLGA，HA接枝脱氧胆酸及HA接枝紫杉醇等衍生物作为难溶性药物传递载体的应用，表现出良好的应用前景。

近年来，抗肿瘤药物靶向性传递的研究越来越受到人们的重视。自从发现叶酸受体在绝大多数恶性肿瘤细胞膜内大量表达而在正常细胞几乎不表达以来，叶酸/叶酸受体介导靶向传递成为该领域的热点。叶酸是小分子量维生素，相对于单克隆抗体等蛋白质，具有化学性质简单、方便易得、无免疫原性等特点，且叶酸对叶酸受体具有高度亲和性，可通过叶酸受体介导的胞吞作用进入细胞，所以利用这些特点将叶酸作为抗肿瘤药物的靶向配体。

发明内容

本发明的目的是提供一种药物增溶载体及其制备方法和应用，是以可生物降解的天然来源的HA作为原料，通过化学结构修饰得到的安全性好、载药量高、靶向性好的药物增溶载体。

本发明的另一个目的是提供上述载体的制备方法。

本发明还有一个目的是提供上述载体在药物制剂领域中的应用。

本发明在现有的技术基础之上，改善合成工艺，在较为温和的条件下引入烷基作为疏水链，接枝靶向配体叶酸，选择合适的载药工艺制备低毒，高载药量，高稳定性的HA聚合物胶束。

本发明的目的可以通过下列技术措施来实现：