[发明专利]一锅法制备2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法

权利要求书

1.一锅法制备坎地沙坦酯中间体2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式I)的方法，包括以下步骤：

(1)以3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯为起始主原料，经Curtius反应一锅法制得3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液；

(2)在相转移催化剂和碱的存在下，该3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液与4-溴甲基取代苯(式III)进行烃化反应得到2-(叔丁氧羰基(取代苯基)甲基)氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式Ⅳ)；

(3)脱去2-(叔丁氧羰基(取代苯基)甲基)氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式Ⅳ)的叔丁氧羰基保护基得到2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式I)；

其中，Y是为溴或2-氰基苯基。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于制备得到2-(4-溴苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于制备得到2-[[(2’-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2中的相转移催化剂为季胺盐或冠醚。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2中的季铵盐包括四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵，冠醚包括15-冠(醚)-5、18-冠(醚)-6、二环己烷并-18-冠(醚)-6。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3中的脱保护反应是在醇、酯或它们混合物中用氢卤酸脱去叔丁氧羰基保护基；

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于步骤3中的脱保护反应所述的醇为甲醇，乙醇，所述的酯为乙酸乙酯，乙酸异丙酯，所述的氢卤酸为盐酸或氢溴酸。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)的Curtius反应一锅法包括以下步骤：

(1)二甲基甲酰胺的存在下，3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯和氯化亚砜反应，得到的反应液直接用于下一步；

(2)往步骤1中得到的反应液中加入氯仿，在相转移催化剂的存在下和叠氮钠水溶液进行叠氮化反应得到3-硝基-2-叠氮羰基苯甲酸甲酯的氯仿溶液；

(3)步骤2中得到的3-硝基-2-叠氮羰基苯甲酸甲酯的氯仿溶液与叔丁醇进行重排反应得到3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液；

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述的步骤(2)的相转移催化剂为四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化、15-冠(醚)-5、18-冠(醚)-6、二环己烷并-18-冠(醚)-6

10.一锅法制备坎地沙坦酯中间体2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式I)的方法，包括以下步骤：

(1)二甲基甲酰胺的存在下，3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯和氯化亚砜反应，得到的反应液直接用于下一步；

(2)往步骤1中得到的反应液中加入氯仿，在相转移催化剂的存在下和叠氮钠水溶液进行叠氮化反应得到3-硝基-2-叠氮羰基苯甲酸甲酯的氯仿溶液；

(3)步骤2中得到的3-硝基-2-叠氮羰基苯甲酸甲酯的氯仿溶液与叔丁醇进行重排反应得到3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液；

(4)以3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯为起始主原料，经Curtius反应一锅法制得3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液；

(5)在相转移催化剂和碱的存在下，该3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液与4-溴甲基取代苯(式III)进行烃化反应得到2-(叔丁氧羰基(取代苯基)甲基)氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式Ⅳ)；

(6)脱去2-(叔丁氧羰基(取代苯基)甲基)氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式Ⅳ)的叔丁氧羰基保护基得到2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式I)；

其中，Y是为溴或2-氰基苯基。