[发明专利]一锅法制备2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法有效
申请号: | 201010229921.7 | 申请日: | 2010-07-14 |
公开(公告)号: | CN101880241A | 公开(公告)日: | 2010-11-10 |
发明(设计)人: | 刘雄;冯玲;肖映春 | 申请(专利权)人: | 浙江美诺华药物化学有限公司 |
主分类号: | C07C229/56 | 分类号: | C07C229/56;C07C227/20;C07C255/58;C07C253/30 |
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地址: | 312369 浙江省上*** | 国省代码: | 浙江;33 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一锅 法制 取代 苯基 氨基 硝基 苯甲酸 方法 | ||
技术领域
本发明涉及坎地沙坦酯重要中间体2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备方法,属化工和化学医药领域。
背景技术
坎地沙坦,英文名为Candesartan,坎地沙坦酯的化学名为2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸-1-[[(环己氧基)羰基]氧基]乙酯,其结构式如下所示:
坎地沙坦酯是一种新型非肽类血管紧张素II(ATII)受体拮抗剂,临床上用于高血压病的治疗,该药于1997年在瑞典首先上市。
2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯是合成坎地沙坦酯重要中间体,该中间体具体指2-(4-溴苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯和2-[[(2’-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯。2-(4-溴苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备方法在专利CN101068807A中已公开,该工艺方法是以3-硝基邻苯二甲酸为起如原料,经单酯化得3-硝基-2羧基苯甲酸甲酯,经酰化、叠氮化、酰胺化得到中间体3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯,再经亲核取代,脱叔丁氧羰基得2-(4-溴苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯。见下工艺路线:
该方法酰化反应用到毒性较强的溶剂苯,且回流反应,对环境污染大,且每步都是直接得到产品后用于下一步反应,使操作变得复杂,增加了成本;叠氮液浓缩,叠氮化物干燥、保存都极易危险。
2-[[(2’-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯的制备在专利CN1204125C中已公开,在碱性条件下,DMF为溶剂3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯与4-溴甲基-2’-氰基联苯发生亲核取代,然后脱叔丁氧羰基得2-[[2-氰基联苯基)-4-基]甲基]氨基-3-硝基苯甲酸甲酯。
该工艺也存在操作步骤繁琐,溶剂用量较多,收率不高,废水污染大。
发明内容
本发明的目的是提供一种一锅法制备2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法,该方法用到溶剂种类少,且降低了劳动强度,收率高,成本低、对环境污染少,适于工业化生产。
本发明坎地沙坦酯中间体2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯,其结构式为:
其中,Y为溴或2-氰基苯基。
为达到发明目的,本发明采用的技术方案是:
一锅法制备坎地沙坦酯中间体2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式I)的方法包括以下步骤:
(1)以3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯为起始主原料,经Curtius反应一锅法制得3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液;
2)在相转移催化剂和碱的存在下,该3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液与4-溴甲基取代苯(式III)进行烃化反应得到2-(叔丁氧羰基(取代苯基)甲基)氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式Ⅳ);
(3)脱2-(叔丁氧羰基(取代苯基)甲基)氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式Ⅳ)的叔丁氧羰基保护基得到2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式I);
具体地,所述的步骤2中的相转移催化剂为季胺盐或冠醚,所述的季铵盐包括四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵。冠醚包括15-冠(醚)-5、18-冠(醚)-6、二环己烷并-18-冠(醚)-6。
所述的碱为氢氧化钠,氢氧化钾,碳酸钠,碳酸钾,碳酸氢钠,碳酸氢钾;
所述的步骤3中的脱保护反应是在醇、酯或它们混合物中用氢卤酸脱去叔丁氧羰基保护基;所述的醇为甲醇,乙醇,所述的酯为乙酸乙酯,乙酸异丙酯;所述的氢卤酸盐酸或氢溴酸。
所述的2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯为2-(4-溴苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯和2-[[(2’-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯。
其中,Y为溴或2-氰基苯基
进一步,该Curtius反应一锅法制备3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液包括以下步骤:
(1)二甲基甲酰胺的存在下,3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯和氯化亚砜反应,得到的反应液直接用于下一步;
(2)往步骤1中得到的反应液中加入氯仿,在相转移催化剂的存在下和叠氮钠水溶液进行叠氮化反应得到3-硝基-2-叠氮羰基苯甲酸甲酯的氯仿溶液;
(3)步骤2中得到的3-硝基-2-叠氮羰基苯甲酸甲酯的氯仿溶液与叔丁醇进行重排反应得到3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液;
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