[发明专利]一种β甲基碳青霉烯类抗生素母核的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种β甲基碳青霉烯类抗生素的制备方法，尤其涉及一种β甲基碳青霉烯类抗生素母核的制备方法。

背景技术

碳青霉烯类抗生素是一种新型的全合成β-内酰胺类抗生素，对革兰氏阳性菌和阴性菌、需氧菌、厌氧菌都有很强的抗菌活性。自1976年发现硫霉素以来，碳青霉烯类抗生素的研究有了很大的发展。特别是1β甲基碳青霉烯类抗生素具有良好的化学稳定性、对β-内酰胺酶及肾脱氢肽-I酶稳定，是目前治疗重症及多重耐药菌感染的首选药物之一，在临床得到了越来越广泛的应用。

目前已经商品化的1β甲基碳青霉烯类抗生素有美罗培南、比阿培南、多尼培南和厄他培南。美罗培南是第一个应用于临床的1β-甲基碳青霉烯类抗生素。

以化合物II为原料合成化合物I，目前专利文献所公开报道的合成方法均需要经过两步或者只经过一步反应但未加助催化剂。即两步反应时，第一步反应完毕后需要进行后处理、纯化、结晶等一系列操作得到产品纯度较高的溶液或晶体而后再进行下一步的反应操作。反应式如下：

如此的分步操作费工费时、占用设备、降低了产品的最终收率，生产成本提高，同时也不可避免的产生废水、废渣、废气等“三废”带来环境污染。

尽管也有采用“一锅煮”完成的(CN200610057578.6、CN200610083362.7)，由于铑催化剂价格昂贵，成本上仍然未尽人意，而且一锅法也造成产品质量和收率不易控制。反应式如下：

发明内容

针对现有技术存在的大量使用催化剂等问题，本发明提供了一种β甲基碳青霉烯类抗生素母核的制备方法，其通过加入助催化剂可大大减少贵金属催化剂的用量。

反应式如下：

在本发明中，为了叙述方便，分子式为I的化合物简称“化合物I”或者“式(I)化合物”，对其它化合物描述类同。

在本发明中，各缩写表示如下：PNB表示对硝基苯甲基；DPC表示氯磷酸二苯酯(也称二苯氧基磷酰氯)；TLC表示薄层色谱；HPLC表示高效液相色谱。

本发明所提供的β甲基碳青霉烯类抗生素母核的制备方法，可包括以下步骤：

1)将式(II)化合物在贵金属催化剂和助催化剂的作用下进行反应，得到包含式(III)化合物的反应液a；

2)将氯磷酸二苯酯(DPC)加入含式(III)化合物的反应液a中反应，得到包含式(I)化合物的溶液，

反应路线如下：

在本发明的优选实施方式中，本发明的方法可包括以下步骤：

(1)在惰性气体保护下，将有机溶剂、化合物I、贵金属催化剂、助催化剂加入到反应器中，升温反应，TLC或者HPLC监控反应；

(2)反应完毕，降温，加入有机碱和DPC，TLC或者HPLC监控反应；

(3)反应完毕，用酸性水溶液洗涤二至十次，去水相，有机相再用磷酸盐缓冲溶液洗涤，弃水相，有机相中加入有机溶剂结晶，过滤、洗涤，干燥晶体既得目标化合物I。

在上述步骤(1)中，惰性气体通常为氩气或氮气。

在上述步骤(1)中，有机溶剂是指乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷，苯或苯环上有取代基的苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等的一种或多种，优选乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等的一种或多种。

在上述步骤(1)中，贵金属催化剂是指乙酸铑、辛酸铑、戊酸铑、癸酸铑的一种或多种，用量是化合物II的0.1‰～20‰(摩尔比)。

在上述步骤(1)中，助催化剂是指DMAP(4-二甲氨基吡啶)、铜粉、溴化铜、氯化铜、溴化亚酮、氯化亚铜、溴化锌、氯化锌等的一种或多种，用量是化合物II的0.1‰～20‰(摩尔比)。

在上述步骤(1)中，反应温度控制在30～95℃，优选35～85℃。

在上述步骤(2)中，补加的有机溶剂是指丙酮、丁酮、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷，苯或苯环上有取代基的苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等的一种或多种，可以与步骤(1)中的有机溶剂相同也可以不同，优选乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等的一种或多种。

在上述步骤(2)中，降温后的温度控制在-50～35℃，优选-30～25℃。