[发明专利]双分子鹅去氧胆酸衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属有机化学技术领域，具体涉及一种双分子鹅去氧胆酸衍生物的合成方法。

背景技术

双分子鹅去氧胆酸衍生物的结构如下式（Ⅰ）所示：

                                                            (Ⅰ)

式中R₁为C1~C6烷基，甲氧甲基，甲氧乙基或乙氧甲基；R₂为苯基，C1~C6烷基取代苯基，对甲氧基苯基，3，4-二甲基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，二联苯基，C1~C6烷基，C3~C6环烷基，或C2~C6烯基等。

双分子鹅去氧胆酸衍生物是制备熊去氧胆酸（UDCA）的关键中间体，UDCA是名贵中药熊胆所含的主要有效成分，临床用于多种肝胆疾病的治疗，是目前唯一被FDA批准治疗胆汁淤积性肝病（原发性胆汁性肝硬化）的药物。由于中药熊胆为割取熊的胆囊而制成,来源有限,而且有违于动物保护。我国现在采取人工养殖,活提取UDCA ,但步骤多、周期长、收得率低,不能满足医疗要求,因而人工合成及半合成UDCA 具有重要的社会意义和经济价值。

UDCA 的化学合成方法按原料可分为三类: ①以动物胆酸类物质(牛、羊胆酸、鹅去氧胆酸、熊胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸) 为原料; ②以非胆酸类甾体物质(雄甾烯二酮)为原料; ③全合成。

目前CDCA的全合成需四十余步反应来完成, 无工业应用价值。以非胆酸类甾体雄甾烯二酮为原料的合成,属非动物胆酸来源,但雄甾烯二酮价格较贵,而且合成方法中加侧链采用的Wittig 反应要求苛刻的无水、无氧条件,故仍处于实验室研究阶段。Sawade和Hirano等尝试用微生物发酵法制备UDCA，但收率低，反应难以控制，不易工业化；1988 年周维善等报道以我国易得的猪去氧胆酸(3α,6α2二羟基25β2胆烷酸)为原料,利用 2位酮基移位反应首次使 6位羟基转化为 7位a-OH (CDCA) 和β-OH(UDCA) 但此反应需要特殊试剂,而且操作比较复杂，没有工业应用价值。

欧洲专利（EP230085）、日本专利（02282393、0602184）均报道了以鹅去氧胆酸为原料，经二步反应制备UDCA的方法，但存在收率低，反应条件苛刻问题；日本专利（0161496）以及目前工业上以此改进的UDCA 的七步合成法以牛、羊胆酸(CA)为原料, 经胆酸甲酯化、二乙酰化、12 位羟基CrO₃-HOAc 氧化、黄鸣龙还原合成鹅去氧胆酸(CDCA)。再将CDCA 氧化成羰基石胆酸(7K2LCA),然后在正丙醇中用金属钠还原得UDCA。工艺的最后一步都用碱金属钠在醇中还原,反应十分猛烈,工业生产容易失去控制而有发生爆炸的危险,因此反应操作不便。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术不足而提供一种简便的高收率、高纯度、高区域选择性的双分子鹅去氧胆酸衍生物（Ⅰ）的制备方法。

本发明提出的双分子鹅去氧胆酸衍生物（Ⅰ）的制备方法，是将鹅去氧胆酸脂（结构式如（Ⅱ）所示）在有机溶剂中与各类二酰氯反应，高区域选择性通过甾环C-3位的3α-羟基进行酯化反应，生成双分子鹅去氧胆酸衍生物（Ⅰ），进而通过简单重结晶得纯品（Ⅰ），收率>81%，该反应须在无水条件下进行，也可通过惰性气体保护反应。

其合成路线如下：

         （Ⅱ）                                                                （Ⅰ）

式中R₁为C1~C6烷基，甲氧甲基，甲氧乙基，乙氧甲基；R₂为苯基，C1~C6烷基取代苯基，对甲氧基苯基，3，4-二甲基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，二联苯基，C1~C6烷基，C3~C6环烷基，或C2~C6烯基等。

本发明双酯化反应中，所用的酯化试剂为各类二酰氯，如：间苯二甲酰氯，对苯二甲酰氯，5-甲基-1，3-二甲酰氯，5-苄基-1，3-二甲酰氯，5-环已基-1，3-二甲，5-甲氧基-1，3-二甲酰氯，2-甲基-1，4-二甲酰氯，2-甲氧基-1，4-二甲酰氯，4,4’-二苯基二甲酰氯，环已二酰氯，乙二甲酰氯，或丁烯二酰氯等。