[发明专利]溴化吗啡喃季铵盐的制备方法

说明书

发明领域

本发明属于化学或药物化学领域，具体涉及溴化吗啡喃季铵盐的制备方法，该方法包括由甲基纳曲酮溴、碘化物混合物通过离子交换成溴甲纳曲酮，该方法可简化纯化操作，提高产品的纯度。

背景技术

溴化吗啡喃季铵盐如溴甲纳曲酮(methylnaltrexone bromide，其中季铵阳子部分称为“甲基纳曲酮”，简称MNTX)，结构式如下：

溴甲纳曲酮与主要位于胃肠道外周的μ受体结合，起拮抗剂作用，能有效的缓解某些鸦片剂治疗不期望的副作用，如便秘、恶心等；同时，它由于是强极性的季铵盐，不能穿过血脑屏障进入中枢神经系统，因此不影响鸦片剂的中枢镇痛作用。

溴甲纳曲酮的制备方法在文献中已有报道，主要有两大类合成方法，一类是由纳曲酮与溴甲烷直接季铵化反应，或纳曲酮先与碘甲烷季铵化反应、再经离子交换得到溴甲纳曲酮；另一类是先保护纳曲酮中的酚羟基，然后与碘甲烷季铵化，再经脱保护、离子交换得到溴甲纳曲酮。这两种方法均使用了离子交换树脂进行离子交换，例如：

US4176186公开的溴甲纳曲酮制备工艺如下：

该工艺以纳曲酮为原料，丙酮作反应溶剂，与碘甲烷在密闭容器中70℃下季铵化反应4天，生成碘甲纳曲酮，再经强碱性阴离子交换树脂离子交换得到溴甲纳曲酮。该工艺在离子交换过程中采用的强碱性阴离子交换树脂没有具体参数，也未公开具体的制备方法。

WO2006127899公开的溴甲纳曲酮制备工艺如下：

该工艺也以纳曲酮为原料，其中的酚羟基先经异丁酰氯保护，然后经碘甲烷季铵化、水解脱保护、离子交换得到溴甲纳曲酮。该工艺克服了直接烷基化易产生酚烷基化副产物的缺点；但其在离子交换过程中，只公开了“采用经1N氢溴酸水溶液处理后的AG1-X8树脂，将甲基纳曲酮溴、碘化物混合物中的碘离子交换成溴离子得到溴甲纳曲酮”，而未公开该离子交换过程中的一些必要工艺参数，如处理方式、处理后树脂中其他离子的残留等，而且所用的AG1-X8树脂不易购得、价格昂贵，因此该工艺难以在工业上应用。

为了解决上述现有技术中的不足，有必要开发一种原材料易得、操作简便可控、成本低廉、适于工业化生产的溴化吗啡喃季铵盐的离子交换制备工艺。

发明内容

本发明的目的为提供一种原材料易得、操作简便可控、成本低廉、适于工业化生产的高质量溴化吗啡喃季铵盐(式I化合物)的离子交换制备方法。

为了实现该目的，本发明提供了一种式I化合物的制备方法，该方法包括将氯型强碱性阴离子交换树脂交替用强碱溶液、溴化物溶液进行离子交换或用溴化物溶液进行离子交换，重复该操作过程至少1遍，制成溴型强碱性阴离子交换树脂；再将式II化合物经该溴型强碱性阴离子交换树脂离子交换转化为式I化合物，

其中，式I和式II中的A、R₁、R₂的定义相同，

R₁为烃基，包括甲基、乙基、烯丙基、环丙甲基等，优选环丙甲基；

R₂为羟基保护基或氢，当R₂为羟基保护基时包括：烷基，如苄基、甲基苄基等；酰基，如甲酰基、乙酰基、烷氧甲酰基(如异丁酰基)等；硅烷基，如三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三异丙基硅烷基等；

X^-为单一阴离子或混合阴离子，包括氟离子、氯离子、碘离子、硝酸根、硫酸单甲酯酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根等或它们的混合离子，以及它们与溴离子的混合离子；

A为其中，R₃和R₄各自独立为低级烃基和芳香烃基，其中优选甲基、乙基，或者R₃和R₄一起形成撑基(-CH₂CH₂-)。

优选的，上述本发明的式I化合物的制备方法，该方法包括将氯型强碱性阴离子交换树脂依次用强碱溶液交换、水洗至中性、溴化物溶液交换、水洗至中性，或者用溴化物溶液交换、必要时用水洗至中性，重复前述操作过程至少1遍，制成溴型强碱性阴离子交换树脂；再将式II化合物经该溴型强碱性阴离子交换树脂离子交换转化为式I化合物。