[发明专利]克林霉素磷酸酯原位凝胶的制备与应用

说明书

技术领域

本发明涉及克林霉素磷酸酯一种阴道用药物的新剂型，其在非生理状态在为溶液，生理状态相转变为凝胶。确切地说它是克林霉素磷酸酯温度及pH敏感凝胶的制备方法及临床适应症。该制剂大大延长了药物在阴道滞留时间，提高了生物利用度与疗效，有着较好的应用前景。 

背景技术

克林霉素磷酸酯临床主要用于G⁺和厌氧菌引起的女性生殖道及盆腔感染和腹腔感染，为治疗细菌性阴道病的首选药物之一。目前，国内已生产并上市的阴道制剂有片剂、栓剂、膜剂、胶囊剂和胶冻剂。目前，传统的阴道用制剂如泡腾片剂等释放药物较快，使用方便，质量稳定，生产的机械化程度较高，但易于泄漏，因而药物在作用部位滞留时间短，造成有效剂量降低，有效时间短，并给使用者带来诸多不便。栓剂进入阴道后，需要10～15min熔融和/或发泡，方可达到最大面积的覆盖。泡腾阴道栓剂结合了两者的优点，不需特殊用具，可以迅速覆盖住宫颈口，但仅为速释产品(在5～10min起效)，有效时间短(大多不超过30min)，释放快，剂量高，易泄露。阴道用凝胶剂常以亲水性高分子材料为载体，有较好的生物相容性，为半固体制剂，可延长药物的作用时间，减少给药次数，但是给药剂量不易控制。 

阴道用原位凝胶有如下特点：①具有独特的亲水性三维网络结构及良好的组织相容性；②独特的溶液-凝胶转变性质使其兼有制备简单、使用方便、与普通制剂相比，能长时间接触阴道黏膜，而且接触面积较大，使用方便^[1]，与用药部位特别是黏膜组织亲和力强、滞留时间长等优点，延长了药物的释放时间③克服生物利用度低的缺点及阴道用凝胶剂剂量不易控制的缺点。目前还没有原位凝胶的制剂上市。 

pH敏感型原位凝胶，因体内外环境(pH值)的不同而发生相转变。该体系在体外通常呈低黏性液体，给药后聚合物的分散状态或构象发生变化，成为半固体的凝胶状态[2]。原位凝胶易于生产，使用后在体内黏度及粘附力也急剧上升，滞留时间长，并可控制药物的释放。克林霉素磷酸酯原位凝胶在体外是一种液体，进入阴道后，正常人阴道pH在4.0-4.7的范围内，平均温度约为37℃～37.8℃。当pH＞4.5，就可以诊断为阴道炎。由于患阴道炎的pH值的不同，液体转变成半固体状，达到缓控释的作用。 

高分子材料泊洛沙姆是聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)组成的ABA型嵌段共聚物。在溶液中生成以疏水性PPO嵌段为内核，包裹着亲水性PEO外壳的球状胶束，其胶凝机 理被认为是随着温度升高胶束间相互缠结和堆砌的结果。浓度越高，聚合物所占溶液的体积分数就越大，胶束数量及相互间接触和缠结的几率均增大，因而相转变温度呈现浓度依赖性，且低于某一浓度则不再形成凝胶。 

卡波姆属丙烯酸类聚合物，它含大量羧基(约为56％～68％)，当pH值小于4时，羧基几乎不解离，聚合物在水中分散并溶胀，但不溶解，表现出很低的黏性。无机碱或有机碱可使羧基解离，负电荷间的排斥作用导致分子链膨胀、伸展，低浓度的卡波姆形成澄明溶液，在浓度较大时，分子链相互缠结而成具有一定强度和弹性的半透明状凝胶。pH值为6～12时，卡波姆形成的凝胶黏度最大。所以，合并使用HPMC，减少卡波姆的用量。 

发明内容

本发明的目的是提供具有适应相转变温度和pH值的阴道用原位凝胶， 

pH敏感阴道用原位凝胶的处方筛选。筛选合适的pH敏感型阴道用原位凝胶的基质，考察影响其胶凝的机制，从而筛选最优处方，制备克林霉素磷酸酯pH敏感型阴道用原位凝胶。使用星点设计-效应面法得到pH敏感阴道用原位凝胶的优化处方及制备工艺。 

本发明的目的是通过如下方案实现的：①温度敏感型：将药物或载有药物的微粒或环糊精包合物溶于少量蒸馏水中，再称取适量泊洛沙姆(Poloxamer 407)(简称F127)和泊洛沙姆188(简称F68)在冰浴和搅拌条件下加入到上述溶液中，低温冷藏保存至澄清均一溶液，加入适量防腐剂，调节pH和渗透压。②pH敏感型：将药物或载有药物的微粒或环糊精包合物溶于少量蒸馏水中，再称取适量的卡波姆980和HPMC在冰浴和搅拌条件下加入到上述溶液中，低温冷藏保存至澄清均一溶液，加入适量防腐剂。 

(一)克林霉素磷酸酯温度敏感凝胶的研究 

1.胶凝温度的考察 

温敏原位凝胶，能否在体温附近胶凝是该剂型评价的指标之一。本实验考察的胶凝温度，因泊洛沙姆处方中F127和F68的比例不同，胶凝温度不同，所以通过调整两者比例来调节胶凝温度。处方溶液中F127和F68的比例及所得实验结果如表1、2：