[发明专利]一种哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物注射剂及其制备方法，具体而言是采用特定辅料制备的脂质体注射制剂，属于医药技术领域。

背景技术

哌拉西林属青霉素类广谱抗生素，主要通过干扰细菌细胞壁的合成而起杀菌作用，主要用于铜绿假单胞菌和各种革兰阴性杆菌所致的感染但易被细菌产生的β-内酰胺酶水解而产生耐药性；舒巴坦除对奈瑟菌科和不动杆菌外，对其他细菌无抗菌活性，但是舒巴坦对由β-内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的β-内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。舒巴坦可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，舒巴坦与青霉素类和头孢菌素类具有明显的协同作用。

哌拉西林钠舒巴坦钠复方制剂临床用量大，疗效确切，市场前景好，和大多数头孢菌素类抗生素一样，都是由哌拉西林钠和舒巴坦钠无菌原料分装或冻干制得。其存在一个共同的缺陷就是制剂稳定差，不能满足有效期的质量要求。

专利文献CN101322702A公开了一种注射用哌拉西林钠舒巴坦钠及其冻干粉针剂的制备方法，以及注射用的哌拉西林钠和舒巴坦钠的分离纯化方法，采用高速逆流色谱，以三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和水配制构成固定相、流动相的溶剂体系，对哌拉西林钠和舒巴坦钠进行分离纯化，得到注射用的哌拉西林钠和舒巴坦钠，冷冻干燥，无菌分装，制得注射用哌拉西林钠舒巴坦钠。该专利从一定程度上提高了制剂的纯度，但只是将两种成分简单的无菌分装制得，并没有对活性成分哌拉西林钠和舒巴坦钠进行相应的保护，导致产品稳定性差，严重影响了临床疗效。

专利文献CN101269072A公开了一种含β-内酰胺酶抑制剂和哌拉西林钠的药物组合物及其制备方法，所述组合物由重量配比为1-100∶1∶0.001-2的哌拉西林钠、β-内酰胺酶抑制剂和pH值调节剂组成。该专利加入了pH值调节剂，避免了临床上配伍造成的pH值降低产生的不溶或乳白色混浊现象，但稀释后水溶液中同样不稳定，影响了疗效。

专利文献CN 101632671A公开了一种哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物混悬粉针，(1)将吐温80、胆固醇和去氧胆酸钠加入注射用水中，再加入哌拉西林钠和舒巴坦钠混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态；(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液；(3)向乳化液中加入冻干支持剂，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得哌拉西林钠舒巴坦钠冻干混悬粉针剂。该申请虽然在一定程度上解决了哌拉西林钠舒巴坦钠稳定性差的问题，但是制备出冻干粉针外观不饱满，甚至有塌陷情况，不符合药剂学要求。

更为重要地，根据本发明人长期对比研究，发现影响哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合使用的关键是4∶1或2∶1含量配比的哌拉西林钠和舒巴坦钠的药物组合物为活性成分在临床运用非常广泛，但是采用现有技术的制备工艺放大生产之后，冻干粉复溶之后的溶液仍存在浑浊，甚至完全不适于注射。

发明内容

本发明旨在面对现有上市本品因制备技术手段的限制，所制产品性质不佳，临床用药存在风险。本发明人参阅众多相关资料和大量实验总结，发现以特定辅料和制备工艺的脂质体制备技术对主药包裹后可以解决一系列的问题，现对实现本发明内容陈述如下：

一种哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其以重量比为4∶1或2∶1的哌拉西林钠和舒巴坦钠的药物组合物为活性成分，并采用脂质体技术对活性成分进行包裹后制得。

进一步优选地，本发明的脂质体注射剂包含下组分及重量份数：哌拉西林钠4份、舒巴坦钠1份、脂质体载体2.5～7.5份、冻干支持剂0.2～1份；其中脂质体载体选自谷甾醇和十八胺的组合，优选重量比3∶1的组合；冻干支持剂选自甘露醇和乳糖的组合，优选重量比2∶1的组合。

进一步优选地，本发明的脂质体注射剂包含以下组分及重量份数组成：哌拉西林钠2份、舒巴坦钠1份、脂质体载体1.5～4.5份、冻干支持剂0.1～0.6份；其中脂质体载体选自谷甾醇和磷脂酰乙醇胺的组合，优选重量比5∶8的组合；冻干支持剂选自核聚糖和海藻酸钠的组合，优选重量比3∶1的组合。

虽然，脂质体的制备工艺早已成为常规技术，但是不同的制备工艺和辅料的选择并非显而易见的，本发明人通过长期的创造性劳动获得采用以上特定成分和含量配比的赋形剂制备的脂质体制剂具有预料不到的技术效果，提高了包封率和复溶之后的溶解性和可注射性。

根据上面所述的哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其中所述的缓冲盐溶液选择为pH值为6.5～7.5的磷酸盐溶液，优选磷酸二氢钠缓冲液。