[发明专利]一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂

说明书

技术领域

本发明涉及了含哌拉西林钠和他唑巴坦钠的药物组合物，具体为脂质体注射剂，属于医药技术领域。

背景技术

哌拉西林是一种广谱半合成青霉素类抗生素，已广泛应用于临床。由于哌拉西林的长期使用及使用不当等原因，哌拉西林的治疗效果正不断下降，这在很大程度上影响了哌拉西林的应用。他唑巴坦钠为内酰胺酶抑制剂，属于第三代抗菌强增效剂，与哌拉西林或头孢哌酮合用可增强二者的药效及延长作用时间。他唑巴坦钠与哌拉西林钠联合使用时，产生明显的协同作用，广泛用于治疗严重全身性和局部感染、腹腔感染、下呼吸道感染、软组织感染、败血症等，比已使用的其它抗菌复合剂具有更广泛的抗菌谱及适应症，在克服耐药性方面显示了巨大优势。

哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂目前国内已有销售，均为无菌粉末直接分装制得，其存在一个共同的缺陷就是制剂稳定差，不能满足有效期的质量要求。

专利文献CN1732930A公开了一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂，它是由哌拉西林钠与他唑巴坦钠以3-4∶0.8-1.2的重量比原料混合而成。专利文献CN101265263A披露了一种采用柱层析法制备高纯度哌拉西林钠和他唑巴坦钠，然后将其制成复方粉针剂的方法。专利文献CN101269072A公开了一种含β-内酰胺酶抑制剂和哌拉西林钠的药物组合物及其制备方法，所述组合物由重量配比为1-100∶1∶0.001-2的哌拉西林钠、β-内酰胺酶抑制剂和pH值调节剂组成。上述已公开专利所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂只是将两种成分简单的无菌分装制得，并没有对活性成分哌拉西林钠和他唑巴坦钠进行相应的保护，导致产品稳定性差，严重影响了临床疗效。

哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂不仅制成乳剂、混悬剂或溶液剂，还制成供临用前重构的冻干制剂。冻干制品是稳定的，可以贮藏并易于重构。此外，冻干制品可无菌保存并且基本上不含有不溶性物质。然而，冻干制剂重构或冷冻袋解冻时，微粒物质即开始生成。当冻干的哌拉西林钠单独或与他唑巴坦钠一起重构时，由于溶液中哌拉西林钠发生降解，哌拉西林(羧酸)的酸-碱平衡向酸形式转移，从而导致哌拉西林酸结晶的风险，它在水中是非常不溶的，最终导致复溶之后的溶液中产生大量颗粒，不利于注射给药。

专利文献CN101632670A公开了一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物混悬粉针剂，其特征在于包含以下重量份计的组分：包含哌拉西林钠4-8份、他唑巴坦钠1份、乳化剂15-20份、助乳化剂5-20份和冻干支持剂10-30份，制备方法为：(1)将乳化剂和助乳化剂加入注射用水中，再加入哌拉西林钠和他唑巴坦钠混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态；(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液；(3)向乳化液中加入冻干支持剂，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂。

根据本发明人的长期对比研究，发现该组合制剂存在影响其广泛使用的关键问题：虽然哌拉西林钠和他唑巴坦钠的重量之比为8∶1为活性成分在临床运用非常广泛，但是采用现有技术的制备工艺放大生产之后，冻干粉复溶之后的溶液稳定性很差，要求在短时间内用完，否则活性成分极易变质，导致药品质量下降。

发明内容

现有普通工艺制备的本品稳定性不好，长期存放有关物质生成较多，毒性和刺激性风险也相应增大，并且在体内可以迅速代谢或排泄而使其体内作用时间短。本发明采用特定辅料、辅料用量和制备工艺将将哌拉西林钠他唑巴坦钠包封于类脂质双分子层内形成微型泡囊，很好的解决了这些问题。

本发明实现的过程如下：

一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其主要由以下成分制成：哌拉西林钠、他唑巴坦钠、脂质体膜材和膜材附加剂、冻干赋形剂、抗氧化剂，其重量份分别为：哌拉西林钠4-8份、他唑巴坦钠1份、脂质体膜材和膜材附加剂合计4.5～13.5份、冻干赋形剂0.9～1.8份、抗氧化剂0.45～0.9份。

上面所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其中哌拉西林钠和他唑巴坦钠的重量之比为4-8∶1，且可以制成以下多种规格：哌拉西林钠2.0g和他唑巴坦钠0.25g，哌拉西林钠1.0g和他唑巴坦钠0.125g，哌拉西林钠1.5g和他唑巴坦钠0.375g，哌拉西林钠4.0g和他唑巴坦钠0.5g。

所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，脂质体膜材最优选择为大豆磷脂；膜材附加剂选择为十八胺、牛胆酸钠中的一种或二种混合物，且膜材与膜材附加剂重量之比为2～3∶1。