[发明专利]一种瑞替加滨中间体的简单合成方法

说明书

发明领域

本发明涉及4-(4-氟苄基氨基)-1，2-苯二胺的制备方法，该化合物可进一步合成治疗癫痫病及其神经保护药物瑞替加滨。

发明背景

瑞替加滨(化学名：2-氨基-4-(4-氟苄基氨基)-1-乙氧基羰基氨基苯，retigabine)具有以下结构(见式1)：

式1

瑞替加滨具有诸如抗惊厥、解热和止痛的活性，用于治疗部分发作癫痫成人患者的辅助疗法。该药物由德国Valeant制药公司研发，其合作伙伴葛兰素史克于09年10月30日同时向美国FDA和欧洲药品局提交了瑞替加滨的新药申请，多个国家进行III期临床。

已经公开报道的制备瑞替加滨的合成方法有以下几种：

在德国专利DE4200259，美国专利US5384330，欧洲专利EP0554543中报道了三种合成路线

路线一：

路线二：

路线三：

在世界专利WO03010134和美国专利US20030023111中报道的合成路线如下：

鉴于瑞替加滨在该领域的治疗价值，有必要寻找一条操作简便、收率良好、成本低廉，并且产品的质量也令人满意的合成路线。本发明重点寻找一种简便合成方法来制备其重要中间体(见式Ⅱ)。

发明内容

本发明提供了一条操作简便、收率良好、成本低廉，并且质量满意的瑞替加滨中间体4-(4-氟苄基氨基)-1，2-苯二胺(式Ⅱ)的制备方法，所用到的原料及其溶剂均有较多的供应商，价格低廉，该化合物可进一步合成抗癫痫药物瑞替加滨。

式Ⅱ

本发明提供了瑞替加滨中间体4-(4-氟苄基氨基)-1，2-苯二胺的合成方法，具体为：以4-卤-1，2-二硝基苯和对氟苄胺为原料，在非质子溶剂中，碱性条件下发生缩合反应，脱去一分子卤化氢生成4-(4-氟苄基氨基)-1，2-二硝基苯，最后用Pd/C催化，在质子性溶剂中水合肼还原得到所示中间体4-(4-氟苄基氨基)-1，2-苯二胺(式Ⅱ)。

其中选用的4-卤-1，2-二硝基苯为4-氟-1，2-二硝基苯、4-氯-1，2-二硝基苯、4-溴-1，2-二硝基苯中的任意一种。

所用的非质子溶剂可选自DMSO、DMF、DMAC、醚类、DMSO、二甲苯、甲苯和乙腈，优选DMSO。

所选用的碱是三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺中的一种，优选三乙胺。

缩合反应温度选择60～100℃之间。

Pd/C催化反应所用质子性溶剂为醇类：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇，1，2-丙二醇，优选乙醇。

该中间体可方便地通过专利WO03010134报道的方法，进一步发生酰胺化，得到抗癫痫药瑞替加滨，具体反应路线如下：

具体实施方式

以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。

实施例14-(4-氟苄基氨基)-1，2-苯二胺的合成

向2L三口瓶中加入100g(0.538mol)4-氟-1，2-二硝基苯和121g(0.968mol)对氟苄胺，54.5g(0.538mol)三乙胺以及500ml DMSO，搅拌，加热控温在60～70℃间反应10h，停止反应，搅拌向降温，加入1L水继续搅拌，析出大量黄色固体，抽滤，滤饼用500ml水洗涤，得到黄色固体，用1，4-二氧六环重结晶得到133g黄色固体，收率：85.3％  mp.174.6℃。

N₂保护下将133g(0.457mol)黄色固体加入2L三口瓶，加入1L 95％乙醇，搅拌，加入15g Pd/C，室温下慢慢滴加137g(2.74mol)水合肼，滴毕后升温至回流，回流反应5h，停止反应，趁热抽滤，滤液减压浓缩除去乙醇，剩余物加入1L乙酸乙酯溶解，500ml×3水洗，分液，分出有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩除去乙酸乙酯，剩余物用乙醇重结晶，得到目标化合物4-(4-氟苄基氨基)-1，2-苯二胺74g收率：69.8％  mp.135.3℃。

实施例24-(4-氟苄基氨基)-1，2-苯二胺的合成