[发明专利]一种制备奈必洛尔盐酸盐的方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，具体的涉及一种制备奈必洛尔盐酸盐的方法。

背景技术

奈必洛尔结构如下，具有四个手性碳原子，10个异构体，它的SRRR(d型)异构体盐酸盐具有很好的β1受体阻滞性能，而RSSS(1型)异构体盐酸盐对此贡献很小，但是对于控制NO的释放却有较好的效果，它们的消旋体盐酸盐混合物用于治疗原发性高血压，能有效地控制高血压和保持左心室功能。

有关奈必洛尔的制备方法报道很多，北京理化研究所王乃兴教授公开了一条专利制备方法(CN1834093A、CN1978442A)，该制备方法路线简洁，反应条件温和，适合工业化生产，具体路线如下：

申请人根据上述申请文件的具体实施例重复其实验，发现在相应的反应条件下，可以得到其所述的(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮(C-RR)和(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮(C-SR)，但是，在反应过程中甘油醛的手性中心发生部分翻转，最终得到的是四个手性异构体，而不是该申请中描述的两个非对映异构体。因此按该申请公开的方法，柱分离得到的不是某一个光学纯的异构体，而是一对光学对映异构体，无法按其后续工艺制备出奈必洛尔。

申请人还参照文献[Synthetic communications 37：3773-3777，2007]对该Kabbe反应进行研究，并对该反应的溶剂、配比、加料顺序进行优化，但都得到了消旋化的产物。

WO2004/041805公开了一种选择性合成奈必洛尔RRRS和SSSR光学异构体的方法，该合成方法主要基于中间体C11、C12、C13、C14的制备与分离，这些关键中间体各含两个手性中心，其中一个由手性原料引入，另一个通过分离非对映异构体而确定，具体过程如下：

该方法有以下缺点：

1.该制备工艺路线长，需经30步左右才能得到消旋体混合物；

2.在制备C16及C26时需要0℃反应2天，且选择性不高，产物需经柱层析纯化，收率低，不适合产业化生产；

3.在制备C23及C33时需要145℃反应，温度过高，不利于产业化生产；

4.合成步骤中使用d型及1型甘油醛缩丙酮中间体，化合物稳定较差，特别是1型甘油醛缩丙酮，稳定性更差、合成难度大且售价很高。

5.整个合成步骤需要4次柱层析，加大了产业化难度，提高了成本。

发明内容

为了解决合成步骤多，反应条件苛刻、难以工业化和成本高等问题，本发明提出了一种制备盐酸奈必洛尔(式I)的方法，具体路线如下：

步骤一：式II化合物的制备

步骤二：式IVa、IVb、IVc、IVd化合物的制备

步骤三：化合物Va、Vb的制备

步骤四：式I化合物的制备

其中2-溴-1-(5-氟-2-羟基苯)乙酮优选由以下方法制备得到：以5-氟-2-羟基苯乙酮和溴化酮为原料，乙酸乙酯和二氯甲烷为混合溶剂，搅拌下回流反应完全后，降至室温，过滤，旋干滤液后将粗品重结晶。

其中式III化合物优选由以下方法制备得到：将式II化合物溶于乙酸中，加入10％的钯炭，65℃加压氢化，反应完全后，过滤，旋干滤液得白色固体。

其中式IV-1化合物优选由以下方法制备得到：将式III化合物溶于甲苯，搅拌下加入三苯基磷(PPh₃)，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，回流反应完全后，旋蒸除去甲苯得式IV-1化合物。

其中式IV-2化合物优选由以下方法制备得到：

1)将式III化合物溶于二氯甲烷中，再依次加入三乙胺、4-二甲氨基吡啶和苯甲酰氯(BzCl)，室温反应完全后，水洗、干燥、旋干；

2)将1)中所得产物溶于二氯甲烷中，再加入对甲苯磺酰氯(TsCl)、4-二甲氨基吡啶、三乙胺，搅拌反应完全后，水洗、干燥、旋干；

3)将2)中所得产物溶于甲醇中，再加入碳酸钾，室温搅拌反应完全后，旋干即得式IV-2化合物。

其中式III化合物可由以下方法制备得到：

具体合成步骤优选为：