[发明专利]含羟脯氨酸结构的HIV-1蛋白酶抑制剂及其制备方法与应用

权利要求书

1.具有通式(式7)的化合物，

(式7)

其中，R是甲氧基、氨基或芳胺基。

2.如权利要求1的化合物，其特征在于是下述化合物之一：

(3R，5S)-5-(苯胺基甲酰)吡咯-3-[(2S，3R)-4-(N-异丁基-对氨基苯磺酰氨基)-3-羟基-1-苯基-2-丁氨基]甲酸酯(HYPA)；

(3R，5S)-5-(氨基甲酰)吡咯-3-[(2S，3R)-4-N-异丁基-对氨基苯磺酰氨基)-3-羟基-1-苯基-2-丁氨基]甲酸酯(HYPB)；

(2S，4R)-4-[(2S，3R)-4-(N-异丁基-对氨基苯磺酰氨基)-3-羟基-1-苯基-2-丁氨基甲酰氧基]吡咯-2-羧酸甲酯(HYPC)；

(3R，5S)-5-(4-甲基苯胺基甲酰)吡咯-3-[(2S，3R)-4-N-异丁基-对氨基苯磺酰氨基)-3-羟基-1-苯基-2-丁氨基]甲酸酯(HYPD)；

(3R，5S)-5-(2，5-二甲氧基苯胺基甲酰)吡咯-3-[(2S，3R)-4-N-异丁基-对氨基苯磺酰氨基)-3-羟基-1-苯基-2-丁氨基]甲酸酯(HYPE)；

(3R，5S)-5-(3，4，5-三甲氧基苯胺基甲酰基)吡咯-3-[(2S，3R)-4-N-异丁基-对氨基苯磺酰氨基)-3-羟基-1-苯基-2-丁氨基]甲酸酯(HYPF)；

(3R，5S)-5-(4-甲氧基苯胺基甲酰)吡咯-3-[(2S，3R)-4-N-异丁基-对氨基苯磺酰氨基)-3-羟基-1-苯基-2-丁氨基]甲酸酯(HYPG)；

(3R，5S)-5-(3-甲氧基苯胺基甲酰)吡咯-3-[(2S，3R)-4-N-异丁基-对氨基苯磺酰氨基)-3-羟基-1-苯基-2-丁氨基]甲酸酯(HYPH)；

(3R，5S)-5-(叔丁胺基甲酰基)吡咯-3-[(2S，3R)-4-N-异丁基-对氨基苯磺酰氨基)-3-羟基-1-苯基-2-丁氨基]甲酸酯(HYPL)或

(3R，5S)-5-(2-甲氧基苯胺基甲酰基)吡咯-3-[(2S，3R)-4-N-异丁基-对氨基苯磺酰氨基)-3-羟基-1-苯基-2-丁氨基]甲酸酯(HYPM)。

3.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

合成路线：

反应式中涉及的试剂如下：Et₃N：三乙胺；DSC：N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯；THF：四氢呋喃；TFA：三氟乙酸；EDCI：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；HOBT：1-羟基苯并三唑；NMM：N-甲基吗啉；MeCN：乙腈；

具体操作步骤如下：

(1)将BOC-羟脯氨酸甲酯(式1)1个当量溶于无水乙腈中，在冰浴下，加入1.5个当量的N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)试剂，2.0当量的三乙胺，搅拌反应12h，分离纯化得式2化合物；

(2)将1个当量的式3化合物用酸脱除Boc保护基，然后加入1.2个当量的步骤(1)制得的化合物式2，溶于无水二氯甲烷中，加入2～4个当量的三乙胺，室温搅拌反应5h，分离纯化得到中间体式4化合物；

(3)将步骤(2)制得的中间体式4化合物一个当量溶于四氢呋喃和水的混合溶液中，加入2个当量的氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，室温反应2h，分离纯化得式5化合物；

(4)将步骤(3)制得的中间体化合物式5一个当量溶于无水二氯甲烷中，冰浴条件下分别加入1.2个当量的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)或二异丙基碳二亚胺(DIC)，和1.2个当量的1-羟基苯并三唑(HOBt)，搅拌反应30分钟，然后加入2个当量N-甲基吗啉，1.1个当量的胺，室温反应12h后，分离纯化得式6化合物；

(5)将步骤(4)制得的化合物式6溶于乙酸乙酯中，经还原剂还原，酸性条件下脱除Boc保护基，分离纯化得到目标化合物(式7)。

4.权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)、步骤(5)中所用的酸选自下列之一或组合：三氟乙酸或氯化氢。

5.权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中是加入2个当量的氢氧化锂。