[发明专利]含羟脯氨酸结构的HIV-1蛋白酶抑制剂及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类具有羟脯氨酸结构的HIV-1蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途，属于化学技术领域。

背景技术

获得性免疫缺陷综合症即艾滋病(AIDS)，是由人免疫缺陷病毒(HIV)引起的传染性疾病。自1982年被确定以来，艾滋病在全球迅速蔓延，至今已有上千万人死于该类疾病。

HIV-1蛋白酶是抗艾滋病药物的有效作用靶点，对它的抑制能有效的阻止HIV-1病毒的复制，从而起到抗艾滋病的作用。根据这一思路人们合成了多种HIV-1蛋白酶抑制剂，已有10个HIV-1蛋白酶抑制剂成功应用于临床，如沙奎那韦、利托那韦、印地那韦、奈非那韦、安普那韦、阿扎那韦、地瑞那韦等。但由于HIV-1病毒易变异的特点，耐药性的问题也随之出现，因此，寻找新型HIV-1蛋白酶抑制剂仍是现价段研究人员急需解决的问题。

羟脯氨酸结构是一个很好的药效团，其结构中既有氢键供体(氨基)，又有氢键受体(羰基)。在HIV-1蛋白酶抑制剂结构中引入羟脯氨酸药效团，有可能增加抑制剂分子与HIV-1蛋白酶结合的位点，即可增强对HIV-1蛋白酶的抑制作用，也不容易产生耐药性而对变异株有效。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种含羟脯氨酸结构的HIV-1蛋白酶抑制剂及其制备方法；本发明还提供该类化合物的抑制HIV-1蛋白酶的活性实验结果及其应用。

本发明的技术方案如下：

、本发明含羟脯氨酸结构的HIV-1蛋白酶抑制剂，是具有如下通式的化合物：

式7

其中，R是甲氧基、氨基或芳胺基。

优选的，上述式7化合物是下列之一：

(3R，5S)-5-(苯胺基甲酰)吡咯-3-[(2S，3R)-4-(N-异丁基-对氨基苯磺酰氨基)-3-羟基-1-苯基-2-丁氨基]甲酸酯(HYPA)；

(3R，5S)-5-(氨基甲酰)吡咯-3-[(2S，3R)-4-N-异丁基-对氨基苯磺酰氨基)-3-羟基-1-苯基-2-丁氨基]甲酸酯(HYPB)；

(2S，4R)-4-[(2S，3R)-4-(N-异丁基-对氨基苯磺酰氨基)-3-羟基-1-苯基-2-丁氨基甲酰氧基]吡咯-2-羧酸甲酯(HYPC)；

(3R，5S)-5-(4-甲基苯胺基甲酰)吡咯-3-[(2S，3R)-4-N-异丁基-对氨基苯磺酰氨基)-3-羟基-1-苯基-2-丁氨基]甲酸酯(HYPD)；

(3R，5S)-5-(2，5-二甲氧基苯胺基甲酰)吡咯-3-[(2S，3R)-4-N-异丁基-对氨基苯磺酰氨基)-3-羟基-1-苯基-2-丁氨基]甲酸酯(HYPE)；

(3R，5S)-5-(3，4，5-三甲氧基苯胺基甲酰基)吡咯-3-[(2S，3R)-4-N-异丁基-对氨基苯磺酰氨基)-3-羟基-1-苯基-2-丁氨基]甲酸酯(HYPF)；

(3R，5S)-5-(4-甲氧基苯胺基甲酰)吡咯-3-[(2S，3R)-4-N-异丁基-对氨基苯磺酰氨基)-3-羟基-1-苯基-2-丁氨基]甲酸酯(HYPG)；

(3R，5S)-5-(3-甲氧基苯胺基甲酰)吡咯-3-[(2S，3R)-4-N-异丁基-对氨基苯磺酰氨基)-3-羟基-1-苯基-2-丁氨基]甲酸酯(HYPH)；

(3R，5S)-5-(叔丁胺基甲酰基)吡咯-3-[(2S，3R)-4-N-异丁基-对氨基苯磺酰氨基)-3-羟基-1-苯基-2-丁氨基]甲酸酯(HYPL)或

(3R，5S)-5-(2-甲氧基苯胺基甲酰基)吡咯-3-[(2S，3R)-4-N-异丁基-对氨基苯磺酰氨基)-3-羟基-1-苯基-2-丁氨基]甲酸酯(HYPM)。

二、本发明含羟脯氨酸结构的HIV-1蛋白酶抑制剂的制备方法，合成路线如下：

反应式中涉及的试剂如下：Et₃N：三乙胺；DSC：N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯；THF：四氢呋喃；TFA：三氟乙酸；EDCI：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；HOBT：1-羟基苯并三唑；NMM：N-甲基吗啉；MeCN：乙腈。

上述反应式中R代表的基团同前。

本发明HIV-1蛋白酶抑制剂的制备方法，以Boc保护的氨基手性醇化合物为原料，将其与羟基被DSC试剂活化的羟脯氨酸甲酯结合生成氨基甲酸酯，然后在碱性条件下水解得到对应的羧酸，再分别与不同的胺缩合反应，生成一系列酰胺衍生物，然后再经脱除Boc保护基，硝基还原，合成一系列含羟脯氨酸结构的新型HIV-1蛋白酶抑制剂。

具体操作步骤如下：