[发明专利]用于合成阿扎胞苷和地西他滨的工艺

说明书

技术领域

本发明涉及阿扎胞苷(还被称作氨基-1-β-D-呋喃核糖基-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮)和地西他滨(还被称作4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-呋喃核糖基-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮)的合成。

背景技术

具有与天然核苷的化学结构类似的化学结构的多种药物用于抗病毒药和抗肿瘤药的领域。

其结构式如下所示的阿扎胞苷是一种有效用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的抗肿瘤药，并且它是由FDA批准用于该疾病的第一种药。

在Collect.Czech.Chem.Commun.29，2060(1964)中首次报导了阿扎胞苷的合成，该合成基于起始于适当取代的糖的s-三嗪环的构建，并且该合成也在US3350388中被报导。提供氮胞嘧啶的甲硅烷基化(silylation)和随后与核糖衍生物的偶联的合成方案允许以较少数量的步骤制备阿扎胞苷，氮胞嘧啶的结构式如下所示。

通常使用在2位具有酰氧基的D-核糖的衍生物，所述2位具有酰氧基的D-核糖的衍生物根据贝克尔规则(Baker’s rule)确定了有利于根据以下所示的合成方案的偶联反应中的异构体β的良好的选择性。

1)与下式偶联

在科学文献和专利文献中指出了按照此合成方法的各种实验程序。

在J.Org.Chem.35，491(1970)中描述了通过使甲硅烷基化的氮胞嘧啶3与三-O-乙酰基-D-呋喃核糖基溴化物反应合成阿扎胞苷。所指出的收率等于34％，在结晶后降为11％。这样的收率连同使用像核糖的溴化物衍生物的难于处理的试剂使得这样的程序不适于以工业规模制备阿扎胞苷。

Vorbrüggen和Niedballa在J.Org.Chem.39，3672(1974)和US3817980中描述了用于以81％的收率制备受保护的阿扎胞苷的工艺。该文章未指出脱保护后的收率。该工艺提供了氮胞嘧啶与在吡啶中的六甲基二硅氮烷(HMDS)和氯化三甲基硅烷(TMSCl)的混合物的甲硅烷基化。反应结束时，除去过量的试剂和吡啶以避免偶联催化剂的失活(见Vorbrüggen和Niedballa J.Org.Chem.39，3654(1974))。

这种操作通过真空下的蒸馏而进行直至获得结晶的液体并用苯洗涤该液体。

鉴于当处理和搅拌固化的蒸馏残余物时遇到的困难和涉及使用对健康有害的溶剂如苯的问题，这样的操作如何可以在小规模实验室制备中排他性地找到应用是明显的。

该方法提供将四氯化锡用作偶联催化剂，按照该程序观察到的另一缺陷在于难以将在最终的阿扎胞苷中残余的锡保持在可接受的水平的事实。

对合成阿扎胞苷的这些问题的解决方案的贡献在Piskala和Sorm的文章中提出(Nucleic Acid Chemistry 435(1978))：在此情况下，当纯化甲硅烷基化的氮胞嘧啶时，使用较低毒性的溶剂甲苯代替苯。此外，对于随后的偶联反应，作者使用乙腈中的三-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖基氯化物，不添加催化剂。然而，仍存在由去除甲硅烷基化反应中过量使用的六甲基二硅氮烷(HMDS)所代表的困难，即使在此情况下进行所述去除直至获得固化的残余物，并且此外，还存在由偶联反应的处理(work up)所代表的困难，在处理中提供了使用实验室刮勺以将反应混合物分裂为小片。明显地，这样的工艺不可升级为生产药用阿扎胞苷。

US7038038描述了以下工艺：四乙酰基-D-核糖(4)与甲硅烷基化的氮胞嘧啶(3)反应，该甲硅烷基化的氮胞嘧啶又通过氮胞嘧啶与六甲基二硅氮烷(HM S)在硫酸铵存在下在加热下反应(2小时)而获得(参见以下所示的合成方案)。