[发明专利]基于配位键的pH响应药物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种生物医药技术领域的pH响应药物及其制备方法，具体是一种采用一步合成法的基于配位键的pH响应药物及其制备方法。

背景技术

pH响应的药物释放系统是一类智能药物释放系统，它能根据所处环境的酸碱度对药物进行可控性的释放。人体的肿瘤胞外环境(pH 5.7-7.8)比正常血液或组织(pH约7.4)显酸性，而且细胞内涵体和溶酶体的pH更分别低至5.5和5.0。因此，pH响应的药物释放系统在生物医药等领域尤其是抗肿瘤领域具有广泛的应用前景。

经对现有技术的文献检索发现，Yatvin，M.B.等人在《Science》(科学)1980年第210期1253-1255页上发表了《pH-Sensitive liposomes：possible clinical implications》(pH-敏感性脂质体：可能的临床含义)一文，文中提出了一种通过在脂质体中掺杂pH敏感性的分子实现药物的pH响应性释放的方法，通过pH敏感性的分子的水解作用破坏脂质体的稳定性从而达到药物释放的目的。Fréchet，J.M.J.等人在《Chemical communications》(化学通讯)2003年第1640-1641页上发表了《A new approach towards acid sensitive copolymer micelles for drugdelivery》(用于药物投递的对酸敏感的共聚物胶束的一种新的制备方法)一文，文中提出了一种利用水解作用引起共聚物极性变化的来实现的pH响应药物释放系统。Shi，J.等人在《Angewandte Chemie International Edition》(德国应用化学(英文版))2005年第44期5083-5087页上发表了《Stimuli-Responsive Controlled Drug Release from a Hollow MesoporousSilica Sphere/Polyelectrolyte Multilayer Core-Shell Structure》(通过介孔氧化硅空心球/聚电解质层的核-壳结构实现的刺激响应性药物释放)一文，文中提出了一种基于介孔氧化硅的pH响应性的药物释放系统；该系统是利用pH敏感聚电解质的包覆作用实现pH响应释放的。

进一步检索发现，现有一种基于配位键的pH响应性药物释放体系解决了药物在近中性的正常组织“零释放”、在弱酸性病变组织大量释放的pH敏感性药物释放的难题。这个体系通过引入金属离子，通过“主体-金属离子-客体药物分子”这种相互作用力达到pH响应性药物释放的目的。

但是这种方法的步骤复杂，包括合成具有有机基团官能化的介孔材料、表面活性剂模板的去除、金属离子的吸附以及客体药物分子的吸附。在扩大化的工业生产中复杂的步骤会带来生产原料大量的浪费。

发明内容

本发明针对现有技术存在的上述不足，提供一种基于配位键的pH响应药物及其制备方法，合成过程简单，通过一步合成的方法将金属离子和客体药物分子在材料制备的过程中一起加入，改进了之前复杂的步骤带来的原料的浪费。而且这个体系依然可以依据pH的细微变化对药物进行可控的释放。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明涉及一种基于配位键的pH响应药物，其组分及质量百分比含量为：二氧化硅40％-60％、有机物40％-60％、金属离子0.1％-10％以及药物分子1％-20％。

本发明涉及上述基于配位键的pH响应药物的制备方法，通过将表面活性剂溶解于正硅酸四甲酯或正硅酸四甲酯的醇溶液中形成表面活性剂溶液，然后将搭载药物溶解于表面活性剂溶液中，并加入金属离子酸溶液，经过加温水浴后制备得到基于配位键的pH响应药物。

所述的表面活性剂溶液中，表面活性剂∶正硅酸四甲酯∶金属离酸溶液的质量比0.7～1.8∶2∶1。

所述的金属离子酸溶液中金属离子的质量百分比浓度为0.1～30％、搭载药物的分子浓度为0.1％～40％；盐酸、硫酸、磷酸、高氯酸、氢溴酸或硝酸的浓度为0.05～1mol/L。

所述的搭载药物是指：含有羟基、巯基、氨基、硝基、羧基、胍基、磺酸基、磷酸基或羰基的有机化合物，如盐酸柔红霉素(daunorubicin hydrochloride，CAS号：23541-50-6)或米托蒽醌(Mitoxantrone，CAS号：65271-80-9)。

所述的金属离子是指：锌、铜、镁、钙、锶、镧、钛、锆、钒、铬、锰、铁、钴、镍、铂、银、金、铝、锡或铟。