[发明专利]一种利福平纳米混悬剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于兽用药物领域，尤其涉及一种治疗禽大肠杆菌、沙门氏菌、鸭浆膜炎等疾病的利福平纳米混悬剂的制备方法。

背景技术

利福平，又名甲哌利复霉素，甲哌力复霉素，力复平。由利福霉素SV半合成的衍生物，利福平为超广谱抗菌药，易溶于氯仿、甲醇，微溶于乙醇、丙酮或乙醚，难溶于水。室温下、对热均稳定，遇光易变质。其分子结构式如下：

利福平的抗菌机理为特异性地与细菌依赖的RNA多聚酶β亚单位结合，阻止mRNA合成，使DNA和蛋白质的合成停止而达到杀菌作用。在治疗剂量时，仅抑制细菌的RNA多聚酶，对人和动物细胞内的RNA多聚酶无影响，故对人和动物安全。利福平对繁殖期和静止期的细菌均有作用，且能透入细胞内，对胞内菌也有强大的杀灭作用，属全效杀菌药。利福平抗菌谱广，对革兰氏阳性(G+)菌和革兰氏阴性(G-)菌均有很强的杀灭作用。可杀灭多种G+球菌和G-球菌，如金黄色葡萄球菌等，对G-杆菌如大肠杆菌等也有抑制作用，尤其对结核杆菌及麻风杆菌有强大的杀灭作用，高浓度利福平对衣原体和某些病毒也有作用，利福平对许多G+菌的MIC＜0.1μg/mL(血清浓度)，而对许多G-菌，MIC介于8～32μg/mL，MIC差异并不是因为利福平对G+菌和G-菌RNA多聚酶的抑制程度不同，而是由于其渗透G+菌外膜比渗透G-菌外膜更容易所致。

利福平的给药途径有多种，本品口服吸收良好，空腹口服，0.45-0.6g，2～3小时血浓度达峰值(分别为15和23mg/L)，利福平有效血浓度维持12小时。吸收后迅速分布于组织器官和体液中，血清蛋白结合率75～80％·t1/2为5.2小时。利福平大部分自胆汁排出，可由肠道再吸收形成肝肠循环，以致长时间维持较高的血液浓度。同时利福平脂溶性高，穿透力强，可广泛分布到全身各组织，包括奶、骨、脑脊液、渗出液、腹水、软组织等，尤其在肺、肝、胆汁、尿液中的浓度较高，利福平也可进入巨噬细胞，以杀死胞内感染菌。

兽医临床上，因其具有超高效广谱杀菌、体内分布广(可分布到细胞内)等优点，除用于防治结核杆菌、麻风杆菌感染外，也适合用于防治对其他抗生素耐药难治的细菌感染及胞内菌感染。药敏实验结果显示，利福平对猪、家禽大肠杆菌、鸭疫李氏杆菌等有较好的抑制作用。国内将利福平用于畜禽大肠杆菌病、鸭传染性浆膜炎的防治取得了非常理想的临床效果。

利福平在临床上虽有诸多优点，由于其属于难溶药物，不但难溶于水，而且难溶于有机溶剂，使得其运用非常受限。利福平大多作为预混剂拌料给药，由于禽类采食习惯的特殊性，拌料给药方式不仅不方便，而且还有药物浪费严重、给药剂量不准等缺点。正是如此，近年来利福平混悬液越来越受到人们的青睐，但利福平水混悬液存在易氧化，效价损失严重的特点，在生产储存过程中不稳定。使用有机溶剂做成的利福平混悬液，虽相对稳定，但存在成本高，同时对机体有一定的刺激性作用，在治疗大肠杆菌、沙门氏菌等疾病时，可引起的肠道粘膜受损或出血，应用起来更是危害较大。本发明所述的利福平纳米混悬液，其溶剂主要为纯化水，不但生产成本较低，对机体无任何刺激性作用，更是由于新型稳定剂和抗氧化剂的引入，使得利福平水混悬液即使在长期储存中也能保持良好的稳定性、不降解、不变色、无结晶、易混悬等诸多优点，同时由于利福平水混悬液为纳米级别，混悬体系更稳定，即使药物原液在稀释后也可稳定、均匀的悬浮于水中，不但不会堵塞饮水器，而且给药剂量准确，使用方便，见效快。此外纳米混悬剂还有以下优点：

(1)增加了药物的溶出速率；

(2)增加了药物的饱和溶解度；

(3)纳米混悬剂的药物粒子对体内的黏膜组织具有黏附性，延长了药物在体内的滞留时间，提高了药物的生物利用度；

发明内容

本发明目的在于提供一种利福平纳米混悬剂及其制备方法，以解决其方便给药，减少浪费和保证剂量的问题。

本发明一方面涉及提供利福平纳米混悬剂的组方，其中主药为利福平；药用辅料包括润湿剂、表面活性剂、助悬剂、反絮凝剂、稳定剂和抗氧化剂。

所述的主药利福平用量为3～30％(W/V)。

所述药用辅料中的润湿剂包括但不限于乙醇、丙三醇、丙二醇中的一种或组合，用量为1～10％(V/V)。

所述药用辅料中的表面活性剂包括但不限于月桂醇硫酸钠、十二烷基磺酸钠、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯等的一种或组合，用量为0.01～0.1％(W/V)。