[发明专利]一种磺苄西林钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种磺苄西林钠的制备方法，具体地，涉及混旋磺苄西林钠的制备方法。

背景技术

磺苄西林钠，英文名为sulbenicillin disodium，中文化学名为：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯基-2-磺基乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸二钠盐。

其结构式为：

分子式为C₁₆H₁₆N₂Na₂O₇S₂，分子量为458.42。

磺苄西林钠是日本武田药品公司研究开发的一种具光学活性的广谱半合成青霉素，于1973年上市，1990年收入中国药典。磺苄西林钠与细胞膜上的青霉素结合蛋白结合而妨碍细菌细胞壁粘肽的合成，使之不能交联而造成细胞壁的缺损，致使细菌细胞破裂而死亡。本品对大肠埃希菌、变形杆菌、肠杆菌属、志贺菌属、沙门菌属、枸橼酸菌属等肠杆菌属等肠菌科细菌，以及铜绿假单胞菌，流感嗜血杆菌，奈瑟菌属等其他革兰阴性菌具有抗菌作用。本品对溶血性链球菌，肺炎链球菌和耐药的金葡菌亦有较强的抗菌活性，对消化链球菌，梭形芽孢杆菌在内的厌氧菌也有一定作用。

磺苄西林钠合成的关键在如何在6-APA的6位引入侧链α磺基苯乙酰基。下面为文献报道的合成方法之一：

其中，6-APA与酰氯的缩合反应是在以水为溶媒的碱性体系里、低温条件进行的，由于碱性水溶液对β-内酰胺环及酰氯有一定的破坏作用，收率受到一定影响。但因其反应所需溶剂价廉易得，后处理较简单，故仍多用。如夏莘强等“半合成青霉素·旋光性α-磺苄青霉素合成的改进”(《抗生素》，1981，6(1)：23-24)，向红琳等“磺苄西林钠的合成工艺改进”(《中国药科大学学报》，200738(6)：496-498)都公开了合成右旋磺苄西林钠的方法。现有技术中采用该方法制备磺苄西林钠，其反应时间长，产率也不理想，特别是纯度不高，且操作条件比较苛刻，给工业化生产带来不便。

鉴于此，提出本发明的磺苄西林钠的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种磺苄西林钠的制备方法，该方法得到的磺苄西林钠的收率高、纯度高，且适合产业化生产。

为实现本发明的发明目的，提供一种磺苄西林钠的制备方法，包括如下方法：

(a)由α-磺苯乙酸制备α-磺苯乙酰氯；

(b)将6-APA加入到水、乙醇和2-甲基四氢呋喃的混合溶剂中，其中水、乙醇和2-甲基四氢呋喃的体积比为6∶3-4.5∶1-1.5，该混合溶剂保持温度在15-25℃之间，再滴加氢氧化钠溶液调节pH至5.6-7.0，在15-25℃搅拌至固体完全溶解，保持该温度下滴加α-磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液，滴加完毕，维持反应液pH5.6-7.0，室温反应20-40分钟，得到磺苄西林钠粗品；

(c)步骤(b)得到的磺苄西林钠粗品经后处理得到最终产物磺苄西林钠；

优选的，在滴加α-磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液时，滴加速度控制在每分钟滴加α-磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液总液量的1/25-1/35。

优选的，步骤(b)中6-APA与α-磺苯乙酰氯的物质的量比为1∶1.05-1.3。

所述氢氧化钠溶液的浓度为10％～20％。

步骤(a)的反应过程包括：将α-磺苯乙酸搅拌溶于乙醚中，于-5～0℃滴加氯化亚砜，滴加N，N-二异丙基乙胺，然后在温度20～30℃的条件下搅拌反应1.5-3小时，反应完毕后，减压蒸馏至干，重复2-3次将蒸馏后的残留物加乙醚洗涤，然后减压蒸馏至干，即得到α-磺苯乙酰氯。

优选的，α-磺苯乙酸与N，N-二异丙基乙胺的物质的量的比为1∶0.03-0.05。

步骤(a)中α-磺苯乙酸与氯化亚砜的物质的量比为1∶1～14；其优选1∶2-8；更优选1∶5-6.5。

在步骤(c)中后处理的过程包括：在室温条件下，在步骤(b)反应完毕的磺苄西林钠粗品溶液中滴加稀盐酸，调节pH至1-1.5，然后再加入正丁醇，分层，取有机相提取液，得到磺苄西林有机溶液；在温度为0-5℃的条件下，在磺苄西林有机溶液中滴加碳酸氢钠溶液，保温搅拌20-30分钟，静置分层，分出水层，然后向水层分别加入有机醚萃洗2-3次，之后再水层中加入活性炭吸附15-20分钟，过滤除炭，所得滤液经冷冻干燥得到磺苄西林钠。

所述的磺苄西林与碳酸氢钠的物质的量比1∶1.5-2。