[发明专利]无溶剂熔融法制备核苷工艺及其使用的催化剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种核苷的制备方法，特别是一种无溶剂熔融法制备核苷工艺；本发明还涉及前述工艺使用的催化剂。 

背景技术

熔融法制备核苷方法常用几乎等摩尔量的酰基保护的糖类衍生物和嘌呤类或嘧啶类等其它杂环类化合物(常被称为核苷碱基)熔融搅拌均匀后，稍冷加入催化的Lewis酸，混合后再次加热至熔融状，反应温度较高，范围较宽，常在130-195℃之间。加料方式也可将两个主要反应原料和少量催化剂Lewis酸一起混合后，再加热至熔融状。在负压下(负压要求不高，因反应温度较高，实验室中常用水冲泵，工业上可用水冲泵或真空泵)，在负压下反应数分钟或数小时不等，根据反应原料和催化剂等因素而定，反应结束后再进行分离处理，可获得相应的核苷产品。负压主要抽去反应中产生的羧酸。 

催化反应的酸常用的有p-TsOH，ZnCl₂，TiCl₄，氯醋酸，一氯醋酸，二溴醋酸，硫酸，氨基磺酸(H₂NSO₃H)，对硝基苯酚，磷酸二(对硝基苯酚)酯[(p-O₂NC₆H₄O)₂P(O)OH]，以及碘(I₂)。当糖基的异头碳上有卤素取代基时，也有用NaI和KI作催化剂的。在熔融法制备核苷中，加何种催化剂，一切要以保护的糖类和核苷碱基的性质，以及其试验的结果来决定(参见：姚其正，核苷化学合成，北京：化学工业出版社，2005，p215～217)。 

虽然上述熔融法制备核苷避免使用Silyl-Hilbert-Johnson方法(参见：Vorbrueggen H，Run-Pohlenz C.Synthesis of Nucleosides，in Organic Reaction，Paquette LA，et al.eds，John Wiley & Sons：New York，2000，Vol 55：154-284)中重金属无机盐等Lewis酸催化剂，减少了对环境的污染，但是，熔融法中所能用的催化剂---酸类化合物种类与数量还是有限的，不能适应保护的糖类和核苷碱基的变化的需求。显然，发展催化剂的多样性十分必要。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种以来源广泛、制备方便、结构多样、后处理容易的无溶剂熔融法制备核苷工艺所使用的离子液体催化剂。 

本发明所要解决的另一个技术问题是提供了一种使用上述离子液体催化剂的无溶剂熔融法制备核苷工艺。 

本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。本发明是一种无溶剂熔融法制备核苷工艺使用的催化剂，其特点是：所述的催化剂是以酸性或偏酸性的离子液体作催化剂，所述的离子液体催化剂是常温为液态的季铵盐型离子液体，它们的分子结构选自： 

其中，正离子选自为下述五类季铵离子：咪唑季铵正离子、咪唑基丙/丁磺酸型季铵正离子、吡唑季铵正离子、吡啶季铵正离子、四烷基季铵正离子， 它们都为烷基R取代的季铵离子，R为C2～C9的正烷基；负离子Y^-为负一价的无机酸或有机酸根，选自：硫酸氢根、硫酸一甲酯负离子、硫酸一乙酯负离子、乙酸根、氯乙酸根、二氯乙酸根、三氟乙酸根、丙酸根、七氟丙酸根、丁酸根、戊酸根、甲磺酸根、乙磺酸根、三氟甲磺酸根或对甲苯磺酸根。 

在以上技术方案所述的催化剂中：在所述离子液体催化剂中，R优选为C3～C6的正烷基。 

本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。本发明还公开了一种使用以上技术方案所述的催化剂的无溶剂熔融法制备核苷工艺，其特点是：用等摩尔量的糖类衍生物和硅甲化保护的嘌呤类或嘧啶类以及其它杂环类化合物(也即核苷碱基)在所述的离子液体催化剂作催化的条件下，加热至熔融状，制得相应的核苷，加热温度控制在85～120℃；所述的糖类衍生物为酰基保护的糖类化合物。