[发明专利]一种4-乙酰氧基氮杂环丁酮中间体的含量测定方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种4-乙酰氧基氮杂环丁酮中间体的含量测定方法，属化学检测方法，即利用无水滴定方法测定4-乙酰氧基氮杂环丁酮的中间体环氧丁酸含量的方法。

背景技术

4-乙酰氧基-3-[1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮杂环丁酮(简称4-AA或4-乙酰氧基氮杂环丁酮)，是合成青霉烯和碳青霉烯类抗生素的关键中间体，结构式下：

由于该化合物为全合成而且结构中有3个手性碳原子，因此合成步骤较多。近年来，发展最快的方法是利用天然L-苏氨酸的手性来合成4-AA，立体选择性高，总收率可达30％。以L-苏氨酸为起始原料有两种路线，其中一条先在4位引入羧酸乙酯，水解成羧酸后在四氧化三铅作用下取代为乙酰氧基。另一条路线，由L-苏氨酸生成手性环氧丁酸，与N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺缩合，在四氯化钛作用下生成氮杂环丁酮，然后引入羟基保护基，再经氧化使乙酰基转变为乙酰氧基，最后脱去胺基保护基生成目标化合物4-AA。

手性环氧丁酸的结构式如下：

手性环氧丁酸是4-AA合成的关键中间体。在合成4-AA的过程中，控制环氧丁酸的含量是非常必要的。环氧丁酸是一个酸性很弱的羧酸，无法用普通的酸碱滴定法做含量测定，需要选择其它方法。同时，在环氧丁酸中还含有未完全反应的L-苏氨酸以及其他杂质，易对环氧丁酸的检测产生干扰。

而目前尚未有报道手性环氧丁酸的检测方法。因此，本发明提供了一种环氧丁酸的含量检测方法。

发明内容

本发明提供了一种4-乙酰氧基氮杂环丁酮中间体-环氧丁酸的含量测定方法，能够快速、准确、方便地测定4-乙酰氧基氮杂环丁酮中间体中环氧丁酸的含量，并不受L-苏氨酸的干扰，适用于合成工艺中的中间体快速检测。

本发明采用下列技术方案解决上述技术问题：

一种4-乙酰氧基氮杂环丁酮中间体的含量测定方法，包括以下步骤：

(一)准确称取适量供试品，用适量二甲基甲酰胺溶解，放置于小锥形瓶中，加2～3滴偶氮紫的饱和苯溶液指示剂，用0.1mol/L甲醇钠溶液滴定至终点显纯蓝色，或以电位滴定时的突跃点为滴定终点；

(二)取供试品测定时所用的试剂二甲基甲酰胺，在同条件下作空白试验，用0.1mol/L甲醇钠溶液滴定至相同的终点，其读数用于校正供试品滴定的读数结果；

(三)按照公式进行计算，环氧丁酸含量％＝E·(V1-V2)/m％式中：

E-为每1ml甲醇钠滴定液相当被测物质的重量(mg/ml)；

V1-为供试品消耗滴定液的读数(ml)；

V2-为空白试验消耗滴定液的读数(ml)；

m-为取供试品量(mg)。

所述的电位滴定为，用玻璃电极为指示电极，饱和甘汞电极为参比电极，其中，饱和甘汞电极的玻璃套管内装有氯化钾的饱和无水甲醇溶液。

电位滴定时所使用的电位滴定仪为全自动滴定仪。

本发明的技术优点是：1、本方法能够快速、准确、方便地测定4-乙酰氧基氮杂环丁酮中间体-环氧丁酸含量。2、检测结果不受L-苏氨酸的干扰。

具体实施方式

实施例1

材料的准备：

(1)0.1mol/L甲醇钠滴定剂的制备：

准确称取1.25g金属钠，称取时，先将其表面的氧化物切除干净，置于已知重量的煤油中称重，切碎后分次放入100ml无水甲醇中，放入前用滤纸将其表面煤油尽量吸干。配制时，将无水甲醇置于冰浴中冷却，分次加入金属钠。待金属钠完全溶解后，加含30％苯的甲醇溶液适量，使成500mL，摇匀。

(2)0.1mol/L甲醇钠滴定剂的标定：

取在五氧化二磷干燥器中减压干燥至恒重的基准苯甲酸约0.4g，精密称定，加无水甲醇15mL使溶解，加无水苯5mL，1％麝香草酚蓝的无水甲醇溶液1滴，用滴定液滴定至蓝色，并将滴定的结果用空白实验校正。每1mL的甲醇钠滴定液相当于12.21mg的苯甲酸，根据滴定液的消耗量与苯甲酸的使用量，算出滴定液的浓度。

滴定液的标定不得少于3份。

(3)一种4-乙酰氧基氮杂环丁酮中间体的含量测定方法，包括以下步骤：

(一)精密称取环氧丁酸91.41mg，用30mL二甲基甲酰胺溶解并定容，放置于100mL小锥形瓶中，加2滴偶氮紫的饱和苯溶液指示剂，10mL滴定管内装入标定好的0.110mol/L甲醇钠溶液滴定至终点显蓝色，供试品消耗滴定液的量为V₁＝6.91ml；