[发明专利]Exendin-4缓释微球及其注射剂和该缓释微球的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体而言，本发明涉及包含促胰岛素分泌素(Exendin-4)的长效缓释微球，以及该缓释微球的制备方法和由该缓释微球制得的注射剂。

背景技术

据流行病学调查估计目前全球糖尿病患者总数已逾1.2亿，其中90％左右为II型糖尿病，而此数字还将不断上涨，估计到2025年，世界范围将有3亿人患上糖尿病。由此可见，治疗糖尿病药物的市场不仅巨大而且仍有极大的开发空间。

促胰岛素分泌素(Exendin-4)是从大毒蜥口腔分泌物中分离出来的一种39个氨基酸的多肽，其氨基酸序列与类胰高血糖素肽(glucagon-like peptide，GLP-1)有53％的同源性，并在多种动物模型中表现出了与GLP-1类似的抗糖尿病作用。但与GLP-1不同，exendin-4进入体内后不受二肽酶分解的影响，因此半衰期比GLP-1明显延长(Máire E等.Pharmacology&Therapeutics 2007(113)546-593)。Exendin-4通过刺激胰岛β细胞的增殖与分化，降低胃排空的速率，促进饱食感等机制达到降低、控制血糖的作用，在治疗2型糖尿病方面具有广阔的前景。

目前国外开发的类似药物是美国Amylin公司和Lilly公司合作开发的Exenatide(合成促胰岛素分泌素)。促胰岛素分泌素还可以利用基因工程方法制备(例如，参见ZL 200410052039.4)：通过人工合成exendin-4的DNA序列，然后将序列插入到表达质粒pET32a(+)，再转化大肠杆菌DH5α构建而成。这样制得的产品存放在低温下(2～8℃)是稳定的。

与现有的降糖药相比，exendin-4最大的优势在于其独特的作用机制，它可以在高血糖时刺激胰岛素的分泌，而低血糖时不刺激胰岛素的分泌，这样就有效防止了低血糖的发生，大大提高了用药的安全性，减少了胰岛素的用量，有效改善了患者的生活质量及用药危险性。

Exendin-4的氨基酸序列为：

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met GluGlu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro SerSer Gly Ala Pro Pro Pro Ser

简写为：HGEGTFTSDL SKQMEEEAVR LFIEWLKNGGPSSGAPPPS

药物控制释放体系是指：将药物制成一定的剂型，控制药物在人体内的释放度，使药物按照设计的剂量、在要求的时间范围内以一定的速度在体内缓慢释放，以达到治疗疾病的目的。这种药物释放系统包括可注射的油、乳液、悬浮液、脂质体、微粒(微囊或微球)、植入或凝胶系统等(Baker R W等.Plenmu，NewYork，1974，15-71)。

近年来生物可降解的高分子材料广泛应用于蛋白质多肽类药物长效缓释微球的制备，以生物可降解材料作载体的缓释微球注射制剂，顺应了制剂学向长效、高效、低毒发展的方向，已成为三十年来药剂学研究的一个热点。缓释微球注射制剂具有以下优点：①与普通注射剂相比，长效注射微球显著延长给药间隔，大大提高了病人用药的依从性；②可以持续维持最低有效浓度，因而可以减少总的给药剂量，减轻某些副作用。如亮丙瑞林微球的给药剂量可减少至每日给药剂量的1/4～1/8；③生物可降解微球注射剂不需手术植入，仅肌肉注射，释药后载体可生物降解，其降解物被机体吸收，克服了以往植入剂使用上的不便，为患者提供了一种很好的给药方式。