[发明专利]光学纯的4-芳基-2-羟基-丁酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种化工材料技术领域的制备方法，特别是一种光学纯的4-芳基-2-羟基-丁酸的制备方法。 

背景技术

光学纯的4-苯基-2-羟基-丁酸乙酯是一种重要的医药中间体目前被广泛应用在医药和新材料领域。其中(R)-4-苯基-2-羟基-丁酸乙酯是制备抗高血压药物-普利类药物的重要中间体。普利类药物是血管紧张素转化酶(ACE)的抑制剂，是一类目前用量非常大的抗高血压药物，约占整个高血压药物市场的五分之一。 

经对现有技术文献的检索发现，目前制备(R)-4-苯基-2-羟基-丁酸乙酯的方法很多(Asymmetric Catalysis on Industrial Scale：Challenges，Approaches and Solutions；Wiley-VCH：Weinheim，2004.)，比较有实际价值的方法有以下三种： 

1)还原相应的酮，然后拆分消旋的酯或者羧酸。对于4-苯基-2-羟基-丁酸，可采用酶催化的动力学拆分；与手性胺成盐，然后重结晶(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1986，1011；EP329156，1989.)。 

2)使用化学、微生物或酶催化的对映选择性还原潜手性的酮(Adv.Synth.Catal.2001，343，264；Tetrahedron 2000，56，6497；Tetrahedron：Asymmetry 1998，9，2725；Adv.Synth.Catal.2008，350，426.)。 

3)使用苹果酸等天然手性源来制备(Tetrahedron：Asymmetry 2001，12，1583.)。 

在上述方法中，拆分的方法反应步骤长，而且至少一半的原料无法利用；不对称还原的方法虽然效率比较高，但反应对原料4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯纯度要求很高。杂质的纯在，不仅大大降低不对称氢化的反应速度和转化数，而且影响到产物的光学纯度。由于4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯是高沸点液体且稳定性较差，上在工业生产提纯比较困难，且费用较高。 

现有技术中有利用4-苯基-2-羰基-3-丁烯酸乙酯为原料进行不对称氢化，相对于4-苯基-2-羰基-丁酸乙酯，丁烯酸乙酯方便提纯，比较稳定，该方法解决了丁酸乙酯不稳定和纯度的问题， 同时丁烯酸乙酯的初始原料4-苯基-2-羰基-3-丁烯酸的合成方法简便，成本低廉。但是这一不对称反应需要首先将初始原料4-苯基-2-羰基-3-丁烯酸酯化，然后利用手性钌催化剂进行不对称氢化得到手性的丁酸乙酯(ee：94％)，为了进一步提高产物的ee值，将手性产物丁酸乙酯水解成丁酸，通过重结晶将ee值提高到99％以上，再次酯化成光学纯的丁酸乙酯，整个操作过程变得繁琐，成本增加且总收率降低(J.Org.Chem.2008，73，7209)。 

发明内容

本发明针对现有技术存在的上述不足，提供一种光学纯的4-芳基-2-羟基-丁酸的制备方法。本发明成本低廉、理化性能稳定，容易提纯，通过简便的重结晶方法将ee值提高至大于99％。 

本发明是通过以下技术方案实现的： 

本发明的方法如下： 

在有机醚类或醇类溶剂中，4-芳基-2-氧代-3-丁烯酸在联芳基轴手性膦配体的钌络合物和酸性添加剂的共同存在下，经过不对称催化氢化反应，制备获得4-芳基-2-羟基-丁酸。 

所述的溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、二氧五环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丙醚、乙二醇二丁醚、二乙二醇二甲醚、二异丙醚和二正丁醚有机醚类溶剂的一种；或者为甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇有机液态醇类溶剂的一种；或者为上述醚和醇的混合溶剂。 

所述的芳基为苯基、萘基、取代苯基或取代萘基。 

所述的取代苯基或取代萘基的取代基团为烷基、烷氧基、卤素、氨基或巯基等。 

所述的添加剂是氢溴酸、氢碘酸、盐酸、硫酸、磷酸、氟硼酸、硼酸、三氟醋酸或对甲苯磺酸等有机磺酸；优选所述的添加剂为氢溴酸。 

所述的膦配体L为SunPhos、SegPhos、BINAP、DifluroPhos等联芳基轴手性膦配体，其分子结构式如下： 

优选所述的膦配体L为SunPhos。