[发明专利](S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶羟基苯丙酸盐及其应用

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶羟基苯丙酸盐及其应用，具体涉及其在(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶制备中的应用。

(二)背景技术

式(Ⅴ)化合物为具有光学活性的贝他斯汀，化学名为(S)-4-[4-[(4-氯苯基)吡啶-2-基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸，是组胺H₁受体拈抗剂，可用于治疗过敏性鼻炎等过敏性疾病，作用迅速，选择性高，没有以往抗过敏药产生镇静的不良反应。式(Ⅰ)化合物化学名为(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶，是制备式(Ⅴ)化合物的关键中间体。

CN1446812A、CN1242013A报道了一种式(Ⅰ)化合物的制备方法，是以式(Ⅱ)所示的外消旋哌啶化合物为原料，以式(Ⅶ)所示的丙酸化合物或者光学活性的N-酰基-氨基酸为光学拆分剂，通过利用所形成的两种非对映体盐在溶解性上的差异，分离并收集非对映盐之一，使产生的盐离解，而制得式(Ⅰ)化合物。此法所用拆分剂结构复杂不易工业化生产，且生产收率和光学纯度与对映体面杂质均不理想。

(三)发明内容

本发明要解决的首要技术问题在于提供一种(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶羟基苯丙酸盐，该化合物能用以制备高光学纯度的(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶。

本发明所述的(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶羟基苯丙酸盐，其结构如式(Ⅳ)所示：

本发明要解决的第二个技术问题是将所述的(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶羟基苯丙酸盐应用于制备式(Ⅰ)所示的(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶中，提供一条生产成本低、所用原料易得、适于工业化生产的(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶的制备方法，本发明方法能得到光学纯度很高的(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶产品，光学纯度在99.5％以上。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种式(Ⅰ)所示的(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶的制备方法，包括如下步骤：式(Ⅱ)所示的(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶与式(Ⅲ)所示的羟基苯丙酸在酮溶剂中反应得到两种非对映体盐，分离得到式(Ⅳ)所示的(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶羟基苯丙酸盐，使(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶羟基苯丙酸盐离解，即得到所述的(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶；

进一步，所述的酮溶剂优选为C₃～C₈的酮，更优选为丙酮、丁酮或环己酮。

进一步，所述的(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶与羟基苯丙酸的投料摩尔比为1∶0.5～3.5，优选1∶0.5～1.2。

进一步，所述的酮溶剂的用量以(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶的质量计推荐为5.5～7.5ml/g。

进一步，所述的(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶与羟基苯丙酸在酮溶剂中于-15℃～135℃的温度条件下进行反应，优选在回流温度下进行反应。

本发明所述的(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶与羟基苯丙酸在酮溶剂中反应得到两种非对映体盐，这两种非对映体盐在酮溶剂中具有不同的溶解性，利用他们在溶解性上的差别即可分离两种非对映体盐，其中(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶羟基苯丙酸盐在酮溶剂中溶解度较小，从反应体系中析出。本发明一般在反应完全后调整温度到15～26℃析出晶体。

为提高产品的纯度，本发明可对分离得到的(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶羟基苯丙酸盐进行精制处理，然后再进行离解。所述的精制处理可以采用重结晶，重结晶溶剂可选用酮类溶剂(如丙酮、丁酮、环己酮等)。重结晶次数可以根据所要求的产品纯度而定。

进一步，所述的离解具体包括如下步骤：在水溶剂中，控制pH在9～14条件下用无机碱处理(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶羟基苯丙酸盐，然后用萃取溶剂A萃取，萃取液浓缩即得到所述的(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶。