[发明专利]低吸湿性阿立哌唑晶体Ⅳ、制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿立哌唑(Aripiprazole)的新结构晶体，即本发明定义的具有低吸湿性的阿立哌唑晶体IV，以及该晶体IV的制备方法和应用。

背景技术

阿立哌唑，化学名称7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮，是一种可用于治疗精神分裂症的精神病药物化合物。

第四届日本-韩国分离技术研讨会论文集(1996年10月6～8日)指出，阿立哌唑无水晶体可以以晶体I和晶体II晶体存在。阿立哌唑晶体I可通过阿立哌唑的乙醇溶液结晶或80℃下加热阿立哌唑水合物而制备；而阿立哌唑晶体II可通过130～140℃下加热无水阿立哌唑15小时制备。专利WO 03/026659还公开了阿立哌唑晶体A、B、C、D、E、F、G七种晶型。但通过以上方法制备的晶体I有显著的吸湿性，晶体II及其他七种晶体不易以良好的可重复性的工业规模制备。

WO 2008/051541提供了一种制备无水阿立哌唑的方法。将阿立哌唑或其与酸形成的盐加热溶于水溶性的有机溶剂，加碱调pH后，脱色，70℃加水使混合液含水至少为5％，于25～78℃播晶种阿立哌唑晶体I，搅拌冷却至15～25℃，维持结晶2小时以上，得到的结晶在不超过80℃下进行真空干燥，即得。该方法获得的阿立哌唑在60～65℃温度和100％湿度水平的干燥器中24小时，吸湿量为1.8～3.2％，仍不能令人满意。

CN 101579344A公开了一种制备低吸湿性阿立哌唑的方法。通过特定的加工顺序形成其定义为的水合物A作为中间产物，然后进行适宜的加热转化为低吸湿性的阿立哌唑，其中，水合物A的制备需要对其定义为常规水合物的物质进行研磨。该方法工艺繁琐，控制条件严格，大规模工业化生产有一定困难。

发明内容

鉴于上述情况，本发明将可提供一种具有低吸湿性的阿立哌唑(Aripiprazole)新结构晶体，即本发明定义的晶体IV。本发明还将进一步提供该晶体IV的一种制备方法，以及其在转化为其它低吸湿性晶体上的应用。

本发明所称的低吸湿性阿立哌唑晶体IV的晶体结构的表征可包括：

1)在CuKα源的X射线衍射图谱中，其特征峰为2θ＝11.6°、17.4°、18.6°、19.9°、23.2°、24.5°、27.0°；

2)差示热量扫描分析中，分别在117.8℃和141.6℃处有吸热峰；

3)热重分析中，分别在110.3℃～117.8℃和291.2℃～337.3℃有两次失重(升温速率：10℃/min)。

试验结果显示，本发明上述阿立哌唑晶体IV，在60℃温度和92.5％湿度环境中，24小时的吸湿量≤0.05％。

本发明使用的分析方法：

(1)X-射线衍射

使用Cu(40KV，30mA)作为具有广角测角仪的X射线源、1°散射狭缝、0.30mm光截获狭缝、石墨二次单色器和闪烁计算器。在2θ连续扫描模式下，以4.0°/min的扫描速度、在2°～80°的范围内以0.02°的扫描步长完成数据采集。

(2)热重/差热分析

将样品5～10mg置于卷缩的铝盘中，并在15～400℃和干燥氮气下以10℃/min的加热速率加热，a-氧化铝用作标准物质。

(3)吸湿性试验方法

取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高位15mm)，于试验前一天置于适宜的恒温干燥器(60℃/92.5％RH)，精密称定重量为m₁。取供试品平铺于上述称量瓶中，供试品厚度约为1mm，精密称定重量为m₂。将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时；盖好称量瓶盖子，精密称定重量m₃。按下述公式计算增重(吸湿)％：

本发明上述低吸湿性阿立哌唑晶体IV的制备，可以采用下述步骤进行：

1′：将非本发明所称晶体IV的任意形态阿立哌唑原料溶解于由N，N-二甲基酰胺与C_1-4醇组成的混合溶剂。

其中，所说的任意形态阿立哌唑原料，可以包括如已有文献报道的阿立哌唑晶体I、II，和/或WO 03/026659公开的阿立哌唑晶体A、B、C、D、E、F、G等各种晶体或其任意形式的混合物；

所说的C_1-4醇，可以为常用的甲醇、乙醇、丙醇或丁醇等低级醇中的至少一种；

所说的N，N-二甲基酰胺为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；