[发明专利]青藤碱衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及青藤碱衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

青藤碱[(9α，13α，14α)-7，8-didehydro-4-hydroxy-3，7-dimethoxy-17-methyl-mophinan-6-one，Sinomenine]是从防己科植物青藤及毛青藤的干燥藤茎中提取的一种异喹啉类生物碱，青藤碱及其衍生物具有镇痛镇静、镇咳局麻、降血压、抗炎作用，为植物中很强的组织胺释放剂，在临床上被应用于治疗风湿性和类风湿性关节炎；动物实验提示在休克和器官损害中有保护作用。其结构式如下：

通过对青藤碱的结构修饰，合成结构新颖、筛选活性更高的衍生物是药物化学目前研究的热点之一。如陈磊等“微生物转化合成羟基化青藤碱及其条件优化”(北京中医药大学学报2008/10)；康姚洁等“青藤碱对高糖处理下的血管内皮细胞功能的影响”(第四军医大学学报2009/21)；王毅等“青藤碱对人外周血CD4+T淋巴细胞增殖和细胞内Ca2+浓度影响的体外研究”(中华细胞与干细胞移植2009/01)；吴敏等“青藤碱与卡铂对宫颈癌Hela细胞增殖的协同抑制研究”(实用妇产科杂志2009/08)；褚建波等“青藤碱凝胶剂透皮吸收的研究”(中国现代应用药学2009/08)；邓艳平等“盐酸青藤碱缓释组合微丸系统的研究”(中国药科大学学报2009/03)。从目前的研究成果来看，对C环结构改造的比较多，如国内的李玉峰等“从青藤碱制备具有(+)-C-Normorphinan骨架的化合物”(有机化学2009/02)，对C环进行了缩环研究；国外的Cantrell，G.L.等“Process for the preparation of 6-hydroxymorphinan compounds from 6-ketomorphinans”(U.S.Pat.Appl.Publ.，2009312552，17 Dec 2009)，在青藤碱C环的6位生成了一个羟基；Whittall，J.等“Production of(+)-morphine from(-)-sinomenine”(Brit.UK Pat.Appl.，2392670，10Mar 2004)，把青藤碱C环的碳碳双键还原成了碳碳单键；Hitotsuyanagi，Y.等“Syntheses of Antitumor Morphinane Alkaloids，Sinococuline and 6-epi-，7-epi-，and 6-epi-7-epi-Sinococuline，from Sinomenine”(Journal of Organic Chemistry，60(14)，4549-58；1995)，也报道了青藤碱C环和A环4位羟基的结构修饰。对A环的结构修饰，目前主要都集中在4位羟基上，杨健等“青藤碱衍生物的合成及其镇痛抗炎作用定量构效关系”(武汉大学学报2009/01)，以青藤碱为先导化合物，在其A环4位酚羟基进行酰化、醚化合成了七种青藤碱衍生物。对青藤碱D环的结构修饰也有报道，比如17为N原子的烃基化、磺酰化(CN.1785976A；CN.1785977A；CN.1962638A)。对A环1位的结构修饰研究的不多，除了罗娟等(CN.1948291A；有机化学2007/05)，对1为进行了大量的胺甲基化修饰外，没见其他系统的研究报道。因此对青藤碱A环1位的结构修饰还有很大的空间，而利用目前热门的微流控合成技术对青藤碱的结构修饰至今更未见报道。

发明内容

发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的第一个目的是提供一种青藤碱A环衍生物，第二个目的是提供这种青藤碱A环衍生物的制备方法，第三个目的是提供这种青藤碱A环衍生物的应用。

技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种青藤碱衍生物，其特征在于，结构如下：

其中，R为Cl、Br、I、R₁、R₂为相同或不同的下列取代基：H、C_1～8的烷基；R₃～R₇为相同或不同的下列取代基：H、甲基的C_1～4的烷基、甲氧基的C_1～4的烷氧基、氯、溴、碘。

本发明的青藤碱衍生物具有如下结构：

制备A环1位引入卤素取代基的青藤碱衍生物方法为：青藤碱与次氯酸钠溶液反应，生成1氯取代青藤碱；青藤碱与NBS反应，生成1溴取代青藤碱；青藤碱与NIS反应，生成1碘代青藤碱。