[发明专利]3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属药物化学领域，涉及3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物(I)，其制备方法和在制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)中的应用。 

式中：R₁表示游离醛基或-CH(OR₃OR₄)，R₃和R₄各自独立地表示H、C_1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、或R₃和R₄相连形成环状缩醛；R₂表示C_1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、烯丙基、苄基、取代苄基；其中，R₂为甲基时，R₁不为游离醛基。 

背景技术

3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)是合成选择性褪黑激素受体激动剂——雷美替胺(Ramelteon)的重要中间体，文献：J Med Chem 2002，45(19)，4222；WO2006030739；WO 2008150953；WO 2008151170等，描述了该化合物的制备方法，这些方法均是以2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛为起始原料，通过不同的方法延长碳链后经进一步还原，而得到3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)，其反应式如下： 

方法一： 

该方法以2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛为起始原料，在哌啶、吡啶混合溶剂中与丙二酸发生Knoevenagel缩合反应，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙烯酸，然后经Pd/C或Raney Ni还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(Ⅱ)。 

方法二： 

该方法以2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛为起始原料，在强碱性(NaH、NaOBu-t)条件下与2-(二乙氧膦酸基)乙酸乙酯发生Wittig-Horner缩合反应，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙烯酸乙酯，经Pd/C或Raney Ni还原后再水解，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)。 

上述合成3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)的方法，存在使用原料价昂、反应条件苛刻、反应操作及后处理过程繁琐、总收率偏低、制备过程中“三废”排放严重等不足，使化合物(II)的合成成本较高，大量制备受到限制。因此，本领域仍需开发原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、化学收率高、“绿色环保”的3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)制备新方法。 

发明内容

本发明的目的在于公开一类3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物(I)； 

本发明的另一目的在于公开3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物(I)的制备方法； 

本发明的第三个目的在于公开3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物(I)在制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)中的应用。 

本发明提供的3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物(I)化学结构通式为： 

R₁表示游离醛基或-CH(OR₃OR₄)，R₃和R₄各自独立地表示H、C_1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、或R₃和R₄相连形成环状缩醛；R₂表示C_1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、烯丙基、苄基、取代苄基；其中，R₂为甲基时，R₁不为游离醛基。 

本发明所提出的3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物(I)制备方法，是以易得的3-(4-羟基苯基)丙酸酯类化合物(1)为起始原料，所制得的3-[4-(烷氧基)苯基]丙 酸酯类化合物(I)可用于制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)，其合成路线如下：