[发明专利]一种注射用腺苷钴胺冻干制剂的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及药物制剂的制备方法，具体地说是一种注射用腺苷钴胺冻干制剂的制备方法。

背景技术：

腺昔钴胺，又称腺苷辅酶维生素B12，化学名为5，6-二甲基苯并咪唑基-5-脱氧腺嘌呤核苷基钴胺，是维生素B12的活性辅酶形式之一。腺苷钴胺初期主要用于治疗恶性贫血，亦与叶酸合用，用于治疗各种巨幼细胞贫血、抗叶酸药引起的贫血等，它也用于神经系统疾病。近十几年来其应用范围不断拓展，现也常用于治疗神经根炎、多发性神经炎、末梢神经炎、眼肌麻痹等病症。其在肝病、癌症、慢性萎缩性胃炎、生殖系统疾病等领域的应用也有了新的进展。腺苷钴胺剂型包括腺苷钴胺片剂和注射用腺苷钴胺冻干粉针剂。由于腺苷钴胺原料药化学稳定性差，尤其对光敏感，因而，目前在制备注射用腺苷钴胺冻干粉针剂时，通常要加入抑菌剂、络合剂等多种稳定剂，并在避光环境中进行配制。但由于操作人员不可能在完全避光的环境下进行工作，而避光条件又不好控制，所以即使在加入稳定剂的情况下，产品的稳定性仍不够理想。再则，稳定剂会给对人体健康带来潜在危害的。因此，临床亟需得到一种不含稳定剂，且产品质量更为稳定的腺苷钴胺冻干粉针剂。

发明内容：

本发明的目的就是要提供一种制备注射用腺苷钴胺冻干制剂的新方法，以期为临床提供一种不含稳定剂，且产品质量更为稳定的腺苷钴胺冻干粉针剂。

本发明的目的是这样实现的：

本发明所提供的注射用腺苷钴胺冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：

a、药物组分：腺苷钴胺、甘露醇；其重量份比是0.5-1份：甘露醇30份；

b、在光照强度20-50勒克斯红光灯下，称取腺苷钴胺、甘露醇，加入充有惰性气体的水中，搅拌使其溶解；

c、加入0.1-0.2％活性炭，搅拌，取样，中间体检测，粗滤、精滤，分装于棕色西林瓶中，充惰性气体保护，排列于冻干箱内，按照常规冻干方法冻干；

d、冻干瓶内充入惰性气体，加塞，出箱。

上述步骤中b步工序光照强度优选50勒克斯；

在c步工序中进行冻干时，优选的冻干方法为：将制品温度降至-40℃时，保温2小时后，开始降低后箱温度；当后箱温度冷至-45℃以下时抽真空；当真空到达8～10Pa时，升温；将板温升到-5度，开始保温10小时；将板温升到10度保温2小时，最后将板温升到40℃时，保温2小时。

本发明方法中不含抑菌剂、络合剂、遮光剂等化学稳定剂，在生产过程中在光照强度20-50勒克斯红光灯下进行操作。由此将操作环境控制在一个特定的条件之下，而在该光照条件下，即可便于操作人员工作，又可防止因避光手段不恰当，而影响产品质量的稳定性。本发明又在分装、配料、冻干全过程中充入惰性气体进行保护，因此又进一步提高了产品的稳定性。

具体实施方式

实施例1

在50勒克斯红光灯下，称取适量腺苷钴胺1000mg、甘露醇30000mg加入充有氮气的水中，搅拌使其溶解，加入0.1％(g/ml)的活性炭，搅拌，取样，中间体检测，粗滤、精滤，分装于棕色西林瓶中(腺苷钴胺10mg/支)。充氮气保护。排列于冻干箱内，冻干，完毕后，冻干瓶内充氮气，加塞出箱。

冻干工艺：

将药品放入冻干机前箱，关闭箱门，开始冷前箱，将制品温度降至-40℃时，保温2小时，开始冷后箱，当后箱温度冷至-45℃以下时，开始抽真空，当真空到达8～10Pa时，开始升温。将板温升到-5度，开始保温10小时。接着将板温升到10度保温2小时，最后将板温升到40℃时，保温2小时，冲充氮气，加塞，出箱。

实施例2

在20勒克斯红光灯下，称取适量腺苷钴胺500mg、甘露醇30000mg加入充有二氧化碳气体的水中，搅拌使其溶解，加入0.1％(g/ml)的活性炭，搅拌，取样，中间体检测，粗滤、精滤，分装于棕色西林瓶中(腺苷钴胺5mg/支)。充二氧化碳气体保护。排列于冻干箱内，冻干，完毕后，冻干瓶内充二氧化碳气体，加塞出箱。

对照实施例

称取适量腺苷钴胺1000mg、甘露醇30000mg、依地酸二钠5mg

加入水中，遮光，搅拌使其溶解，加入0.1％(g/ml)的活性炭，搅拌，取样，中间体检测，粗滤、精滤，分装于棕色西林瓶中(腺苷钴胺10mg/支)，充氮气保护。排列于冻干箱内，常规冻干，完毕后，冻干瓶内充氮气，加塞出箱。

实施例3不同生产方法制备的药品质量稳定性检测，检测结果见表1。

表1

实验结果表明，本发明方法所制备的产品其质量稳定性更好。