[发明专利]6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并(2.3.e)-1.2噻嗪-1.1-二氧化物-3-甲酸甲酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并(2.3.e)-1.2噻嗪-1.1-二氧化物-3-甲酸甲酯的合成方法。 

背景技术

6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并(2.3.e)-1.2噻嗪-1.1-二氧化物-3-甲酸甲酯是非甾体消炎镇痛药氯诺昔康(lornoxicam)的关键中间体。 

目前，国内外已上市内以“氯诺昔康”为活性成分的片剂与冻干制剂用于冶疗类风温性关节炎，骨关节炎及手术后的各种痉痛，其突出镇痛效果可与临床上常用的吗吗啉，曲马多相媲美，国内外对外产品的临床研究也随着其市场前景逐渐看好而有所增大。然而，氯诺昔康的关键中间体6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并(2.3.e)-1.2噻嗪-1.1-二氧化物-3-羧酸甲酯的化学合成难过较大，国内外公开的相关合成方献风毛麟角。目前，氯诺昔康的重要中间体6-氯-4-羧基-2-甲基-2H-噻吩并(2.3.e)-1.2噻嗪-3-甲酸甲酯-1.1-二氧化物合成路线有以下三条： 

a)挪威Nycomed公于1997丹麦上市的合成路线： 

该合成路线总收率0.45 

b)浙江震元制药有限公司的合成路线： 

此路线总收率提高到12.3％。 

b)第三条合成路线为江苏工业学院在公开号为CN1699372A的中国发明专利申请说明书公布文件中提出的合成路线： 

此条路线合成步骤，经过实验验证发现其环合收率还是比较低且不稳定，而且副产物多，不容易提纯，如果不提纯做到甲基化，产物更难提纯。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并(2.3.e)-1.2噻嗪-1.1-二氧化物-3-甲酸甲酯的合成方法，克服现有合成技术存在的总收率低、品质差、路线长期成本高、污染严重等问题。为此，本发明采用以下技术方案：它以5-氯-3-磺酰胺基乙酸甲酯噻吩-2-甲酸甲酯为原料，按以下反应过程，2步生成6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并(2.3.e)-1.2噻嗪-1.1-二氧化物-3-甲酸甲酯： 

其中，M代表Na、Mg，n为1或2，R为C1-C6烷基。 

由于采用本发明的技术方案，本发明合成6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并(2.3.e)-1.2噻嗪-1.1-二氧化物-3-甲酸甲酯采用二步一锅法，收率高在60％以上，成本低，三废排放大大减少，而且减少生产危险性，且产品品质也很好。 

在采用上述技术方案的同时，本发明还可同时采用以下进一步的技术方案： 

在第一步反应中，以5-氯-3-磺酰胺基乙酸甲酯噻吩-2-甲酸甲酯为原料，在有机溶剂中，加入硫酸二甲酯，滴加烷氧基碱，并在10～80℃保温度10～50h反应完毕，得产物5-氯-3-(3-甲氧羧基亚甲基一N一甲基)-氨基磺酸噻吩。 

在第二步反应中，将第一步反应后的产物不经分离，直接在原反应器中，降温到0～10℃，继续滴加烷氧基碱，然后升温到40～160℃，使5氯-3-(3-甲氧羧基亚甲基一N一甲基)-氨基磺酸噻吩环合反应完毕，冷却降温到0～10℃，倒入0～15℃酸中，萃取分层，分离出6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并(2.3.e)-1.2噻嗪-1.1-二氧化物-3-甲酸甲酯。 

所述有机溶剂选自：二甲苯、甲苯、苯等及相类似有机溶剂。 

所述烷氧基碱选自：甲醇钠、乙醇钠溶液，异丙钠、乙醇镁、异丙醇镁。 

冷却后，倒入0～15℃盐酸后，再萃取分层，干燥过滤，浓缩、加入甲醇重结晶，得6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并(2.3.e)-1.2噻嗪-1.1-二氧化物-3-甲酸甲酯。 

具体实施方式

实施例1 

将100g5-氯-3-磺酰胺基乙酸甲酯噻吩-2-甲酸甲酯、1000ml甲苯加到2000ml四口烧瓶中，再加入硫酸二甲酯90g，滴加30％甲醇钠溶液(体积百分比)250g滴加完毕在40℃保温30h，HPLL跟踪反应完毕。