[发明专利]包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒制剂的制备和应用方法

权利要求书

1.一种包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒制剂的制备方法，其特征在于，通过复乳法将硫酸长春新碱包封于叶酸/细胞穿透肽修饰的PLGA-PEG聚合物载体中，制得双功能纳米粒制剂。

2.根据权利要求1所述的包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒制剂的制备方法，其特征是，所述的叶酸/细胞穿透肽修饰的PLGA-PEG聚合物载体由PLGA-mPEG、叶酸修饰的PLGA-PEG以及七聚精氨酸修饰的PLGA-PEG组成。

3.根据权利要求1所述的包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒制剂的制备方法，其特征是，所述的叶酸修饰的PLGA-PEG以及七聚精氨酸修饰的PLGA-PEG分别通过以下方式制备得到：从HO-PEG-OH出发，合成聚合物PEG二氨基化物；以三氯甲烷为溶剂，N-羟基琥珀酰亚胺为活化试剂，加入缩合剂，使聚合物PEG二氨基化物与PLGA-COOH轭合，得到PLGA-PEG-NH₂；将丁二酸酐与PLGA-PEG-NH₂缩合，所得产物丁二酸修饰的PLGA-PEG，再与R₇-NH₂缩合，得到七聚精氨酸修饰的PLGA-PEG；最后以三氯甲烷为溶剂，NHS为活化试剂，加入缩合剂，使PLGA-PEG-NH₂与叶酸轭合，得到叶酸修饰的PLGA-PEG。

4.根据权利要求3所述的包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒制剂的制备方法，其特征是，所述的三氯甲烷、N-羟基琥珀酰亚胺以及缩合剂的摩尔比为1/5/5～1/10/10。

5.根据权利要求3所述的包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒制剂的制备方法，其特征是，所述的复乳法是指：将硫酸长春新碱溶于三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐缓冲液后，在超声冰浴条件下，滴加到含有叶酸/细胞穿透肽修饰的PLGA-PEG聚合物载体的有机溶剂中得到初乳，在超声冰浴条件下，将初乳滴加至含聚乙烯醇的三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐缓冲液中得到复乳，经过搅拌旋蒸后离心低温冻干，得到包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒。

6.根据权利要求3所述的包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒制剂的制备方法，其特征是，所述的缩合剂为N，N′-二异丙基碳二亚胺，N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。

7.根据权利要求1或5所述的包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒制剂的制备方法，其特征是，所述的硫酸长春新碱的投药量为4～9％(w/w)；所述的叶酸修饰的PLGA-PE的质量为七聚精氨酸修饰的PLGA-PEG质量的2倍，PLGA-mPEG的质量为七聚精氨酸修饰的PLGA-PEG质量的6～15倍。

8.根据权利要求5所述的包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒制剂的制备方法，其特征是，所述的含聚乙烯醇的三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐缓冲液是指：含有0.6～2.5％聚乙烯醇(w/v)且pH为5～7.4的三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐缓冲液。

9.一种包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒制剂，其特征在于，根据上述任一权利要求所述方法制备得到。

10.一种根据权利要求1至8种任一所述方法制备得到的双功能纳米粒制剂的应用方法，其特征在于，通过将所述纳米粒的溶液放置于透析袋后置于释放介质中，经恒温摇床震荡实现药物释放。