[发明专利]哌啶-4-羧基酰胺类衍生物及制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属药物化学领域，主要涉及具有CCR5拮抗活性的1-(3-氨基丙基)哌啶-4-羧基酰胺类衍生物或其可药用盐的制备方法，以及所述化合物在制备治疗由CCR5介导的如HIV感染、自身免疫性疾病等的药物中的用途。

背景技术

艾滋病(AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV)引起的一种致死性的免疫缺陷性疾病，是当今世界危害人类健康的重大疾病之一。尽管临床上广泛采用的由逆转录酶抑制剂与蛋白酶抑制剂所组成的高活性抗逆转录病毒疗法(Highly active antiretroviral therapy，HAART)在控制艾滋病方面起了重要的作用，但这种治疗方案虽能抑制病毒的复制，减缓艾滋病的发展，但不能完全杀灭病毒，因而免疫系统最终还要受到感染。另外，上述药物也暴露出许多不足之处，如毒副作用大、口服利用度低、成本高、耐药性等缺点，因此寻找新的高效、低毒以及新靶点的抗HIV药物是当务之急。

研究表明，T_H细胞上的CD4分子对HIV-1的侵入必不可少，但仅有CD4仍不足以介导HIV与细胞的融合。进一步研究发现CCR5是HIV-1的协同受体，只有当细胞同时表达CD4和CCR5时，HIV-1才能进入细胞(Goto T，Nakai M，Ikuta K.Micron.1998，29，123-138)。研究还发现，当特殊人群的两个CCR5等位基因都发生32个碱基对缺失(CCR5-Δ32纯合子)时，这些人群对HIV-1感染有很强的抵抗作用，并不表现任何的免疫缺陷。若只有一个等位基因发生缺失的人(CCR5-Δ32杂合子)，也不易被HIV-1感染或感染后发病的进程明显慢于正常个体(Liu R，Paxton WA，Choe S.et al.Cell 1996，86，367-377；Proudfoot AEI，Power CA，Rommel C et al.Semin Immunol，2003，15，121-132；Hara BMO，Olson WC.Curr Opin Pharmcol.2002，2，523-528)。以上发现说明以CCR5为靶点的拮抗剂可有效地阻断HIV-1感染。

CCR5(chemokine receptor 5)是趋化因子受体的一种亚型，属于G蛋白偶联受体超家族(GPCR)。其中趋化因子包括RANTES、MIP-1α、以及MIP-1β是其天然配体。CCR5主要表达于淋巴细胞、单核/巨噬细胞等的细胞膜上。当CCR5与其特异性配体结合后，激活G蛋白并最终引起胞内Ca²⁺浓度上升及蛋白激酶C的活化，表现出白细胞的趋化性与炎症反应。

在HIV-1进入宿主细胞时，HIV-1上的gp120与CD4受体结合之后，gp120的构象发生改变，暴露出与协同受体的结合位点，继而与宿主细胞上的协同受体CCR5结合。该结合进一步导致跨膜糖蛋白gp41的构象发生改变，暴露出其疏水的N-末端肽序列并插入宿主细胞，完成膜融合，最终导致HIV-1的RNA进入宿主细胞。因此，CCR5拮抗剂可直接与CCR5结合，使CCR5构象发生改变，导致gp120与CCR5的亲和力降低，降低HIV-1的感染能力，从而起到了抗HIV的作用。

综上所述，开发具有结构新颖的CCR5拮抗剂作为潜在药物在抗HIV的药物领域中将发挥极其重要的作用。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一类结构新颖的具有拮抗CCR5(趋化因子受体5)活性的1-(3-氨基丙基)哌啶-4-羧基酰胺类衍生物，所述衍生物具有以下结构通式：

其中：

(1)R₁为氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基氧基；

(2)X为C_1-6的烷基或者不存在；

(3)R₂，R₃以及R₄各自独立为氢原子、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_5-10芳杂环基或者C_4-7饱和杂环基以及无取代、单取代、二取代、三取代的苯基，苯环上的取代基为卤原子，羟基，乙酰基，氰基，含1-3个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基；