[发明专利]一种桦木酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及天然化合物的半合成制备方法，尤其涉及一种从桦木醇半合成桦木酸的制备方法。

背景技术

桦木酸(betulinic acid，I)，又名白桦脂酸，β-桦木酸，是一种五环三萜类植物次生代谢产物，为针状结晶，分子式：C₃₀H₄₈O₃，分子量456.71，分子结构式：

桦木酸具抗疟、抗炎、抗HIV病毒活性，并且对一系列肿瘤细胞系显示出细胞毒活性，是一种应用开发前景广阔的抗癌和抗艾滋病化合物。桦木酸在植物中的含量有限，但是桦木酸的结构类似物——桦木醇(betulin，II)在白桦树皮中的含量很高，可达到10～35％，桦木酸可经由桦木醇半合成制得。

美国专利商标局分别于2001年5月15日，2001年8月7日，2002年6月18日，2005年3月15日公开了题为“Methods for manufacturingbetulinic acid”的系列发明专利，提供了通过五步反应合成桦木酸的方法：首先将桦木醇酰化为桦木醇3，28-二羧酸酯，再将桦木醇3，28-二羧酸酯醇解为桦木醇-3-醋酸酯，然后分步氧化桦木醇-3-醋酸酯为桦木醛-3-醋酸酯、桦木酸-3-醋酸酯，最后将桦木酸-3-醋酸酯去保护生成桦木酸。这种方法反应路线长，反应条件复杂，生产成本高。

1998年9月8日，美国专利商标局公开了题为“Methods ofmanufacturing betulinic acid”的发明专利。该发明提供了一种两步合成桦木酸的工艺：首先通过Jones氧化形成桦木酮酸中间体，然后经过选择性还原反应，生成桦木酸。该方法尽管方法简单，但还原后生成的是桦木酸和无生物活性的桦木酸的对映异构体——α-桦木酸的混合物，经重结晶处理后产品中仍含有α-桦木酸。

2008年11月12日，中华人民共和国国家知识产权局公开了“一种桦木酸的生产方法”的发明专利。该发明以桦木醇为原料，包括如下步骤的工艺路线：(1)桦木醇氧化制备桦木醛粗品；(2)桦木醛粗品氧化得桦木酸粗品；(3)桦木酸粗品重结晶得桦木酸产品。该方法仍需要两步选择性氧化才能由桦木醇合成制得桦木酸。

2009年7月唐君等在大连工业大学学报发表了“非金属选择性催化氧化桦木醇制备桦木酸”的方法，该方法称取10g桦木醇(22.6mmol)于三口烧瓶中，加入400mL丁酸乙酯作溶剂，在25℃条件下磁力搅拌，加入3.2g(45.2mmol)碳酸氢钠，210mg(0.1mmol)TEMPO，搅拌均匀后，于1h内少量多次加入5g二溴海因(30mmol)，待滴加结束后加入硫代硫酸钠搅拌10min终止反应，水洗3次，加无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发蒸干溶剂，得到10.27g桦木酸(纯度72.1％)。该方法是非均相反应，使用高沸点溶剂溶剂回收困难，且该方法仅是一种制备桦木酸粗品生产方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种在均相反应体系中由桦木醇选择性氧化直接得到桦木酸的生产方法，且工艺路线简单、产品易纯化。

为了实验发明目的，本发明提供了一种桦木酸的制备方法，以桦木醇为原料，包括如下顺序进行的步骤：

(1)桦木醇氧化制备桦木酸粗品：将桦木醇溶于一种水溶性有机溶剂中，依次加入2，2，6，6-四甲基-1-哌啶酮、溴化钠、乙酸钠水溶液、N-氯代邻苯二甲酰亚胺，在0～35℃下搅拌0.5～2小时，反应结束后过滤，将滤液经盐酸酸化至析出沉淀，过滤并洗涤所得沉淀，自然干燥得桦木酸粗品；

(2)桦木酸粗品纯化得桦木酸产品：将步骤(1)所得的桦木酸粗品溶于一种有机溶剂中，加入无机碱水溶液在50～70℃下搅拌0.5～2小时后过滤、分液，无机相经盐酸酸化至析出沉淀，过滤所得沉淀，干燥后经重结晶得桦木酸产品。

其中步骤(1)中桦木醇与2，2，6，6-四甲基-1-哌啶酮的摩尔比为1∶0.01～0.05，桦木醇与溴化钠的摩尔比为1∶0.05～0.1，桦木醇与N-氯代邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1∶2～3.5，水溶性有机溶剂的用量为100～200毫升/克桦木醇，乙酸钠水溶液质量浓度为5％～15％，乙酸钠水溶液的用量为0.1～0.5毫升/克桦木醇。

特别是步骤(1)中的水溶性有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺。

其中步骤(2)中有机溶剂的用量为50～200毫升/克桦木酸粗品，无机碱水溶液的加入量为1～5毫升/克桦木酸粗品。