[发明专利]一种黄连素有机酸盐和黄连素有机酸盐包合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，特别涉及一种黄连素有机酸盐和黄连素有机酸盐包合物及其制备方法。

背景技术

黄连素有黄连素碱与黄连素盐之分，通常所说的黄连素是黄连素的盐酸盐，它是一种疗效可靠的抗菌、消炎药，对肺炎球菌的抑制强度与青霉素相同，对金黄色葡萄球菌的抗菌能力比青霉素强，临床上用于肠炎、痢疾等症；近年来，研究发现它具有降血糖、降血脂、抗心律失常等药理作用，使得该药在医药领域日益受到重视，应用前景广阔。

目前，在临床上使用的黄连素制剂，其原料药是黄连素的盐酸盐或硫酸盐，均为无机盐。其主要不足有二：一是生物活性低，服用量大，实际临床剂量高达1.2～1.5g/d；二是溶解度小，体内吸收差，生物利用度低。

鉴于以上缺陷，实有必要提供一种生物活性高，使用剂量小，溶解性好，便于人体吸收的黄连素制品以满足临床需要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种黄连素有机酸盐和黄连素有机酸盐包合物及其制备方法，该黄连素有机酸盐和黄连素有机酸盐包合物的生物活性高、使用剂量小、溶解性好；其制备方法的工艺路线短、产品纯度高、容易操作控制、设备简单，易于实现工业化生产的要求。

为实现上述目的，本发明提供了一种黄连素有机酸盐，由碱基和盐配基组成，其中，碱基为小檗碱碱基，盐配基为有机酸酸根，所述碱基和有机酸酸根的摩尔比为1∶1。

作为本发明的优选实施例，所述有机酸选自肉桂酸、水杨酸、琥珀酸、谷氨酸、柠檬酸或苹果酸的其中之一。

为实现上述目的，本发明提供了一种黄连素有机酸盐包合物，包括包合基材和黄连素有机酸盐，其中，包合基材与黄连素有机酸盐的重量比为：(4～10)∶1。

作为本发明的优选实施例，所述包合基材选自β-环糊精或羟丙基-β-环糊精。

本发明还提供了一种黄连素有机酸盐的制备方法，首先，将小檗碱和小檗碱重10～30倍的纯化水加入反应釜中，边搅拌边加热，当温度升高至40～60℃时，向其内加入质量浓度为0.5～15％有机酸溶液，所述有机酸溶液的加入量按摩尔比计，为小檗碱的1～1.25倍，然后，调节pH值至有机酸成盐的pH值；接着在50～80℃保温30～60分钟；随后，降温至10～30℃，黄连素有机酸盐析出；最后，抽滤、淋洗结晶，滤饼于60～70℃下干燥，即得黄连素有机酸盐。

作为本发明的优选实施例，淋洗结晶时采用小檗碱重3～8倍的冷纯化水淋洗。

本发明还提供了一种黄连素有机酸盐包合物的制备方法，首先，按照重量比为(4～10)∶1的比例分别称取包合基材和黄连素有机酸盐；接着将包合基材倒入反应器内，然后加入包合基材重18～30倍的纯化水，边搅拌边加热，当温度升高至50～90℃时，即得基材溶液；再接着，向基材溶液中加入前述黄连素有机酸盐，待黄连素有机酸盐完全溶解后，继续搅拌3～5小时，最后，冷却至室温；再接着，将反应液转入结晶釜中，使其冷却至1～10℃，静置结晶24～32小时；最后，滤出沉淀物，淋洗、干燥即得。

作为本发明的优选实施例，淋洗时采用包合基材重3-8倍的丙酮淋洗。

本发明黄连素有机酸盐和黄连素有机酸盐包合物及其制备方法至少具有以下优点：本发明黄连素有机酸盐对金黄色葡萄球菌的抑菌能力是黄连素盐酸盐的1.33倍，其包合物是黄连素盐酸盐的1.44倍，对大肠杆菌等其它菌的增加幅度与此基本相当；本发明黄连素有机酸盐的溶解度是黄连素盐酸盐的1.54倍，其包合物是黄连素盐酸盐的21.8倍；本发明黄连素有机酸盐的安全性是黄连素盐酸盐的1.06倍，其包合物是黄连素盐酸盐的1.11倍。

具体实施方式

本发明黄连素有机酸盐及其制备方法如下：

实施例1：

将小檗碱和小檗碱重10～30倍的纯化水加入反应釜中，边搅拌边加热，当温度升高至60℃时，向其内加入质量浓度为1～5％水杨酸溶液，水杨酸溶液的加入量按照摩尔比计，为小檗碱的1～1.15倍，然后调节溶液的pH值2.4～3.4；接着保温60分钟；随后，降温至30℃，黄连素水杨酸盐析出；然后，抽滤使固液分离，最后用小檗碱重6倍的冷纯化水淋洗结晶，滤饼于60℃下干燥，即得黄连素水杨酸盐，熔点为205.7～206.5℃。

实施例2：