[发明专利]1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶及制备方法和药用用途

说明书

技术领域

本发明公开一种1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶及其药学可接受盐制备方法，为一种新的化合物，同时还提供了该化合物在制备治疗心血管疾病药物中的用途，属于医学制药技术领域。

背景技术

本发明1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶及其盐酸盐是一种新的化合物，为首次公开。与其相似结构化合物为9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶，现代研究已经证明，9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶具有胆碱酯酶抑制活性，并用于老年性痴呆的治疗(中国专利号：ZL 03104541.3)。另外，美国专利5,767,126号(Marchbanks and Roger)描述了用于治疗老年性痴呆的，具有肝脏毒性的9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶(Tacrine，他克林)的多氢化和脱氢衍生物。美国专利4,942,237号公开了称为ISOXAZOLO(5，4，3-KL)ACRIDINE的吖啶衍生物及其在治疗疼痛和各种记忆功能障碍中的应用。

发明内容

本发明提供一种1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶及其盐酸盐，为一种新的化合物，用于治疗心血管疾病。

本发明还提供了上述化合物的制备方法，适用于工业化生产。

本发明还公开了上述化合物在制备治疗心血管疾病药物中的用途。

本发明的1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶，具有以下结构通式：

分子量：338.2，分子式：C₂₁H₂₄N₂O·H₂O，熔点(℃)：234-236。

本发明1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶的制备方法，包括以下步骤：

称取5.0g 9-氨基1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶、3.36g苯乙酸加入反应瓶，然后加入多磷酸25ml，加热温度至110～130℃，反应5小时。反应结束，加入约1000ml水溶解；用氢氧化钾溶液调节PH＝5～6出现白色沉淀，将沉淀过滤，干燥，用甲醇、丙酮重结晶，过滤，即得化合物。

经检测，本发明制备的化合物的熔点为234-236℃。元素分析理论值为C：74.57％，H：7.68％，N：8.28％。测定值为C：74.28％，H：7.57％，N：7.98％。

也可以按照相似方法，使用无机或有机酸，制备1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶的各种其他可药用盐。如其盐酸盐结构式如下：

分子量：356.90，分子式：C₂₁H₂₄N₂O·HCL·H₂O，熔点(℃)：231-234℃。

经检测，其盐酸盐的熔点为231-234℃。元素分析理论值为C：68.97％，H：7.10％，N：7.66％。测定值为C：68.95％，H：6.95％，N：7.36％。

以下实验表明本发明1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶及其盐酸盐在制备治疗心律失常疾病药物中的医用用途。

目的：观察本发明化合物及其盐酸盐对药物诱发实验性心律失常的影响。

方法：制备乌头碱及哇巴因诱导的大鼠及豚鼠实验性心律失常模型，本发明化合物及其盐酸盐按100、200mg/kg剂量给药，阳性药物组给予普奈洛尔10mg/kg，对照组给予0.5％的羧甲基纤维素钠，各组均灌胃给药1次。记录给乌头碱后大鼠室性早搏(VP)、室性心动过速(VT)、心室颤动(VF)及心脏停搏(CA)的发生时间；观察豚鼠出现VP、VT、VF及CA时哇巴因的用量。

结果：本发明化合物及其盐酸盐低、高剂量组对乌头碱诱导的大鼠心律失常均具有显著对抗作用，亦明显提高给哇巴因后豚鼠出现VP、VT、VF及CA时哇巴因的用量，其作用与阳性药普奈洛尔相当。而且盐酸盐的作用略高于碱基(本发明的化合物)

结论：本发明化合物及其盐酸盐具有抗心律失常作用。

1材料与方法

1.1动物Wistar大鼠，雌雄各半，体重205～250g，由吉林大学白求恩医学院实验动物中心提供，动物合格证号：SCXK(吉)2007-0003；EWG/B豚鼠，雌雄各半，体重300～350g，由吉林大学白求恩医学院实验动物中心提供，合格证号为：SCXK(吉)2007-0004。