[发明专利]4-(4-卤代-1-氧代丁基)-α，α-二甲基苯乙酸或其烷基酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明主要涉及高纯度的4-(4-卤代-1-氧代丁基)-α，α-二甲基苯乙酸或其烷基酯的制备方法。

背景技术

4-(4-卤代-1-氧代丁基)-α，α-二甲基苯乙酸及其烷基酯是制备某些可用作抗组胺剂、抗变态反应剂(antiallergy agents)及支气管扩张剂的哌啶衍生物的关键中间体。

这些抗组胺哌啶衍生物可以通过下式描述：

式(I)

其中取代基定义如US 6,348,597中所描述，W代表-C(＝O)-或-CH(OH)-；R₁代表氢或羟基；R₂代表氢；R₁和R₂一起在连有R₁和R₂的碳原子间形成第二条键；n是整数1至5；m是整数0或1；R₃是-COOH或-COO烷基，其中烷基部分含1到6个碳原子，且为直链或支链的；每个A是氢或羟基；及其药学上可接受的盐和各个光学异构体，条件是当R₁和R₂一起在连有R₁和R₂的碳原子间形成第二条键时或当R₁代表羟基时，m是整数0。

多项专利，包括US4,254,129；US4,254,130；US6,147,216；US6,153,754；US6,683,094公开了这些哌啶衍生物的合成方法。这些现有技术公开的制备这些哌啶衍生物的方法包括将式(II)的哌啶衍生物与式(III)的ω-卤代烷基取代的苯基酮缩合。

式(II)式(III)

为了满足对式(III)化合物的不断增长的需要，现有技术中公开了纯的ω-卤代烷基取代的苯基酮的一些制备方法。

欧洲专利1953142公开了一种由枯烯起始制备4-(4-氯-1-氧代丁基)-α，α-二甲基苯乙酸烷基酯的方法。该方法包括将枯烯与4-氯丁酰氯在氯化铝的存在下反应生成ω-氯代枯基酮(cumylketone)，进一步卤化并氰化得到ω-氯-氰基枯基酮化合物。ω-卤代-氰基枯基酮化合物在无水酸的存在下与醇反应得到ω-卤代-α-酮-α，α-二甲基苯乙酸酰亚胺(imidate)化合物，经水解和酯化后生成4-氯-α-酮-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。

US 4,254,129和4,254,130公开了通过付克(Friedal Craft)酰基化反应用4-氯丁酰氯酰化α，α-二甲基苯乙酸烷基酯制备ω-卤代烷基取代的苯基酮。反应在优选溶剂二硫化碳的存在下进行。并且，反应最终生成了不可分离的单取代的芳香的对位和间位位置异构体(regioisomers)混合物，其中不需要的间位异构体占多数，达约65％。

US 6,548,675报道了中间体ω-卤代烷基取代的苯基酮的制备方法，其使用甲苯作为起始原料。该方法包括将甲苯和4-氯丁酰氯反应生成4-氯-甲苯基酮，进一步将生成物与碱反应生成环丙基-甲苯基酮。得到的环丙基-甲苯基酮进一步卤化、氰化、甲基化、酰胺化和酯化得到产物4-氯-α-酮-α，α-二甲基苯乙酸酯。

US 7,498,443公开了4-氯-α-酮-α，α-二甲基苯乙酸甲酯的另一种不同的制备方法，通过在钯催化剂、三芳基或烷基膦和锌盐存在下，将2，2-二甲基-1-甲基-1-三甲基硅烷基乙烯酮缩二乙醇(2，2-dimethyl-1-methyl-1-trimethylsilylketene acetal)与4-溴-γ-氯丁酰苯(4-bromo-γ-chlorobutyrophenone)反应制得。

欧洲专利635004公开了一个制备方法，其中通过用氢化铝锂将α，α-二甲基苯乙酸衍生物还原为对应的醇衍生物，进一步酯化和付克酰基化制备得到对应的ω-卤代烷基取代的苯基酮衍生物。但是，该项专利没有公开位置异构体的产率和纯度。

US 6,242,606也公开了一个制备方法，其包括通过二氧化碳电化学还原ω-卤代-卤代枯基酮生成相应的ω-卤代-α-酮-α，α-二甲基苯乙酸，再进一步酯化。另外，该项专利还公开了另一个方法，包括在氯化铝存在下将枯烯和环丙基甲酰氯(cyclopropanecarboxylic acid chloride)反应生成环丙基枯基酮化合物；进一步卤化形成环丙基卤代枯基酮。接着，在电化学条件下用二氧化碳还原环丙基卤代枯基酮，然后醚化和氯化生成4-氯-α-酮-α，α-二甲基苯乙酸酯。