[发明专利]一种N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐的合成方法，属于药物中间体合成技术领域。 

背景技术

格列齐特是目前世界各地，包括我国应用最广泛的降糖药。而N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐是合成格列齐特的重要中间体。 

目前国内专利200810060128.1N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐是由N-氨基-1，2-环戊烷二甲酰亚胺还原制得，收率为78.7％；专利200810061421.X是以一种邻二甲基环戊烷衍生物与卤酸肼反应制得，收率不超过85％；浙江大学硕士学位论文《格列奇特的合成》中N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐的合成碱的用量太大，形成络合物，产生大量的废弃物，且不易处理；而国外文献J.Med.and Pharm.Chem.5，819的方法是用LiALH₄还原式(II)，但其成本较高；日本特开平6-41073是在醋酸溶液中用锌粉还原式(II)，其不足之处是形成醋酸锌胶体，搅拌困难，且废弃物不易处理。而以上报道均未涉及氢氧化锌，本发明结合以上报道，通过改变反应条件，减少碱的用量及减压回流分水，提高工艺产品收率降低成本，并减少排放大量的废弃物。 

发明内容

本发明解决的技术问题是，提供一种工艺简单，能减少废弃物的排放，显著提高收率、降低成本，并且能联产用作橡胶及外科药膏辅助剂的氢氧化锌的N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐的合成方法。 

本发明的技术方案为： 

(1)将一定比例的亚硝基化合物和工业盐酸投入反应瓶中，搅拌下于0～30℃缓慢加入一定量的锌粉，加毕于10～40℃反应4～8小时； 

(2)反应结束后过滤，滤液加入适量的碱，调pH值为12～13，复测不变，继续搅拌2～3小时，过滤，滤饼用水洗至中性，抽干，于70～80℃烘箱烘干，即得氢氧化锌，可用作橡胶及外科药膏辅助剂； 

(3)滤液用适宜溶剂提取3～5次，合并提取液并用工业盐酸调pH值为1～2，减压回流分水至尽，冷却至30℃以下，过滤，滤饼烘干，得N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐。 

具体实施方式

实施例1： 

将100g亚硝基物与450g工业盐酸加入2000ml反应瓶中，搅拌下于15℃多次少量加入110g锌粉，加毕于15℃保温反应7小时，过滤至5000ml反应瓶中，加10％氢氧化钠溶液约2000ml，调pH值为12～13，过滤，水洗滤饼至中性，抽干，烘干得氢氧化锌130g，滤液加甲苯萃取300ml×4，萃取液加工业盐酸约100g调pH值为1～2，减压回流分水至尽，冷却至5℃，过滤，滤饼烘干，得N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐112g，收率96.5％。 

实施例2： 

将120g亚硝基物与550g工业盐酸加入2000ml反应瓶中，搅拌下于10℃多次少量加入115g锌粉，加毕于20℃保温反应5小时，过滤至5000ml反应瓶中，加15％氢氧化钾溶液约1700ml，调pH值为12～13，过滤，水洗滤饼至中性，抽干，烘干得氢氧化锌158g，滤液加二甲苯萃取350ml×3，萃取液加工业盐酸约 120g调pH值为1～2，减压回流分水至尽，冷却至7℃，过滤，滤饼烘干，得N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐133.2g，收率95.6％。 

实施例3： 

将100g亚硝基物与440g工业盐酸加入2000ml反应瓶中，搅拌下于10℃多次少量加入95g锌粉，加毕于18℃保温反应6小时，过滤至5000ml反应瓶中，加15％氢氧化钠溶液约1900ml，调pH值为12～13，过滤，水洗滤饼至中性，抽干，烘干得氢氧化锌120g，滤液加丁酮萃取300ml×5，萃取液加工业盐酸约105g调pH值为1～2，减压回流分水至尽，冷却至3℃，过滤，滤饼烘干，得N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐113g，收率97.4％。