[发明专利]一种新结晶形态的氯吡格雷硫酸氢盐及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗血栓药物氯吡格雷硫酸氢盐(Clopidogrel bisulfate)即(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-5-基)乙酸甲酯硫酸氢盐的一种新的结晶形态及其制备方法。

背景技术

氯吡格雷硫酸氢盐是一种抗血小板凝集药，用于治疗急性血栓性心脑血管疾病和开刀手术过程，适用于有过近期发作的中风，心肌梗塞和确诊外周动脉疾病的患者，该药可减少动脉粥样硬化性事件的发生，降低心肌梗塞，中风和血管性死亡风险。

氯吡格雷硫酸氢盐的化学名为：(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-5-基)乙酸甲酯硫酸氢盐，其结构式如下：

该药最早在欧洲专利EP281459中有所叙述，该份专利申请保护的合成方法是被称作I型结晶的氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法。1999年，圣诺菲-合成实验室公司又发现了氯吡格雷硫酸氢盐的第二种结晶形态(被称作II型结晶)，并在中国申请了专利，授权公告号CN1128805。2007年3月中国专利CN1923835公开了氯吡格雷硫酸氢盐的四种溶剂化结晶形态(即氯吡格雷硫酸氢盐分别与1-丁醇、2-丁醇、1-丙醇、2-丙醇形成的溶剂化物，在该申请中分别被称为III、IV、V、VI型，)和无定形，申请人为以色列特瓦制药工业有限公司。所谓溶剂化结晶即在结晶过程中，因溶剂分子的加入而使结晶的晶格发生改变得到的结晶，它不是单一物质的结晶，而是混合物结晶。目前发现，氯吡格雷硫酸氢盐还存在第三种非溶剂化结晶形态，即本发明所提供的新的结晶形态，该结晶形态在本申请中被称为III型结晶。

发明内容

本发明的主要目的是，提供了III型结晶的氯吡格雷硫酸氢盐。

本发明的目的是通过提供一种新的结晶形态——III型结晶的氯吡格雷硫酸氢盐而达到的。

III型结晶是一种非溶剂化结晶，其以衍射角(2θ)表示的、使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射(简称“XRD”)光谱在9.1、10.8、11.2、11.4、13.6、14.7、14.9、15.7、17.8、18.2、18.7、19.3、19.7、20.1、20.8、21.9、22.8、23.2、24.1、24.4、24.9、25.3、25.9、26.4、26.8、27.2、28.6、28.9、29.5、29.9、30.1、30.7、31.5、31.7、32.4、32.7、33.9、34.4、35.0、36.0有一个或多个(以任何组合)峰，具体见附图1。

III型结晶的DSC吸热转变约在226.1±2℃(以10℃/分钟的升温速度)，见图2。

III型结晶的红外吸光谱(见图3)收特征如下：3418、2989、2953、2704、2593、1754、1631、1434、1352、1322、1296、1222、1163、1065cm^-1。

本发明还提供了高纯度结晶态的氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法。

可以有以下几种制备方法：

一是将氯吡格雷游离碱溶解在结晶化溶剂中，在不超过40℃的条件下慢慢滴加浓硫酸，氯吡格雷游离碱与98％质量浓度浓硫酸的用量mol比例为10∶9.5至10∶11，搅拌结晶。

二是将氯吡格雷硫酸氢盐的其它晶型或者氯吡格雷硫酸氢盐的溶剂化物或氯吡格雷硫酸氢盐的无定形加热溶解在结晶化溶剂中，然后慢慢冷却至不超过40℃的条件下搅拌，进行重结晶制备。

三是将氯吡格雷游离碱溶解在强极性溶剂中，慢慢滴加98％质量浓度浓硫酸，氯吡格雷游离碱与98％质量浓度浓硫酸的用量mol比例为10∶9.5至10∶11，然后加入上述反应液3倍体积以上的弱极性溶剂，在不超过40℃的条件下搅拌结晶。

四是将氯吡格雷硫酸氢盐的其它晶型或者氯吡格雷硫酸氢盐的溶剂化物或氯吡格雷硫酸氢盐的无定形加热溶解在强极性溶剂中，然后加入上述溶液3倍体积以上的弱极性溶剂，慢慢冷却至不超过40℃的条件下搅拌结晶。

本发明采用的结晶化溶剂为强极性溶剂、弱极性溶剂以及强极性溶剂与弱极性溶剂的混合物；或它们的任一组合物以及单一强极性溶剂或它们的任一组合与可混溶单一或混合弱极性溶剂的混合物。

本发明采用强极性溶剂以及强极性溶剂与弱极性溶剂的混合物为结晶化溶剂，能有效的出去极性较大的杂质，如邻氯苯甘氨酸、邻氯苯甘氨酸甲酯、氯吡格雷水解物等。

本发明还采用了先用强极性溶剂溶解，后用弱极性溶剂挤出的方式进行结晶。