[发明专利]加兰他敏制备方法

权利要求书

1.一条合成外消旋加兰他敏的方法，包括下列步骤：

1)以3-溴甲基-6-甲氧基-4溴苯酚为初始原料，在碱性催化剂的催化下与酪胺反应，合成中间体4-[2-(2-溴-5羟基-4甲氧基苯胺)乙基]苯酚并分离产物，其反应式如下：

其中B为碱性催化剂；

2)将中间体4-[2-(2-溴-5羟基-4甲氧基苯胺)乙基]苯酚与甲酸乙酯加热回流反应制得N-(2-溴-5羟基-4甲氧基苄基)-N-(4-羟基苯乙基)甲酰胺并分离产物，反应式如下：

3)用K₃[Fe(CN)₆]处理N-(2-溴-5羟基-4甲氧基苄基)-N-(4-羟基苯乙基)甲酰胺，反应式如下：

4)将步骤3的产物分离后采用LiAlH₄还原获得外消旋加兰他敏，反应式如下：

2.如权利要求1所述合成外消旋加兰他敏的方法，其特征在于，步骤1)中的碱性催化剂为有机碱或无机碱。

3.如权利要求2所述合成外消旋加兰他敏的方法，其特征在于，所述有机碱选自三乙胺、吡啶和咪唑中的一种或几种，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和氢氧化钠中的一种或几种。

4.如权利要求1所述合成外消旋加兰他敏的方法，其特征在于，所述步骤1)的反应温度为40-90℃，反应溶剂为无水DMF，反应时间为8-12小时。

5.如权利要求1所述合成外消旋加兰他敏的方法，其特征在于，所述步骤2)中，加热回流反应以氮气作为保护气体，反应溶剂为无水DMF，反应时间为10-14小时。

6.如权利要求1所述合成外消旋加兰他敏的方法，其特征在于，所述步骤2)中，加入甲酸作为催化剂。

7.如权利要求1所述合成外消旋加兰他敏的方法，其特征在于，所述步骤3)的反应温度为40-60℃，反应溶剂为水与甲苯的混合液，反应时间为1-3小时。

8.如权利要求1所述合成外消旋加兰他敏的方法，其特征在于，所述步骤4)的反应条件为在0～5℃下将LiAlH₄的无水四氢呋喃溶液滴加入步骤3产物的无水四氢呋喃溶液中，回流反应，反应时间为6-10小时。