[发明专利]加兰他敏制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及加兰他敏的制备方法。 

背景技术

加兰他敏是一种四环生物碱，在药理上是一种具有可逆作用的胆碱酯酶抑制剂，可广泛用于老年性痴呆，重症肌无力，肠麻痹和骨髓灰质炎后遗症等的治疗，其分子式如下： 

有资料表明，我国60岁以上人口1998年已达1.2亿，21世纪中叶可达4亿左右，将成为世界上老龄人口最多的国家。目前我国现有老年痴呆患者500万左右。随着时间推移，患病人数可能还将不断增加。研究认为老年性痴呆病人的乙酰胆碱量减少，胆碱能AChE的降低是引起老年性痴呆(AD)的主要病因。因此，能提高病人胆碱水平的乙酰胆碱酯酶抑制剂有望成为治疗AD的有效药物。大量研究表明，加兰他敏具有胆碱抑制作用。 

加兰他敏的全合成路线已有多条，不同程度的存在合成路线长，或者中间体的制备过程中需要分子筛脱水等步骤影响了工业化生产。 

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的缺陷，提供了一条合成外消旋加兰他敏的方法。

本发明以3-溴甲基-6-甲氧基-4溴苯酚为初始原料，经过4步反应合成了外消旋加兰他敏。 

本发明的外消旋加兰他敏的制备方法包括下列步骤： 

1)以3-溴甲基-6-甲氧基-4溴苯酚为初始原料，在碱性催化剂的催化下与酪胺反应，合成中间体4-[2-(2-溴-5羟基-4甲氧基苯胺)乙基]苯酚并分离，其反应式如下： 

其中B为碱性催化剂； 

2)将中间体4-[2-(2-溴-5羟基-4甲氧基苯胺)乙基]苯酚与甲酸乙酯加热回流反应制得N-(2-溴-5羟基-4甲氧基苄基)-N-(4-羟基苯乙基)甲酰胺并分离，反应式如下： 

3)用K₃[Fe(CN)₆]处理N-(2-溴-5羟基-4甲氧基苄基)-N-(4-羟基苯乙基)甲酰胺，反应式如下： 

4)将步骤3的产物分离后采用LiAlH₄还原获得外消旋加兰他敏并分离，反应式如下： 

所述步骤1中的碱性催化剂为有机碱或无机碱。所述有机碱选自三乙胺、吡啶、咪唑中的一种或几种。所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或几种。 

所述步骤1的反应温度为40-90℃，反应溶剂为无水DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，反应时间为8-12小时。 

所述步骤1中产物分离方法可为：过滤反应液，滤液利用冰水析出产物后过滤干燥。 

所述步骤2中，加热回流反应以氮气作为保护气体，反应溶剂为无水DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，反应时间为10-14小时。步骤2中还加入甲酸作为催化剂，4-[2-(2-溴-5羟基-4甲氧基苯胺)乙基]苯酚与甲酸的摩尔质量比优选14∶1。 

所述步骤2中产物的分离方法可为：在除去部分溶剂后过滤反应液，滤液利用冰水析出产物后过滤干燥。 

所述步骤3的反应温度为40-60℃，反应溶剂为水与甲苯的混合液，反应时间为1-3小时。 

步骤3中还加入K₂CO₃为提供麦克尔加成反应的碱性条件，K₂CO3与反应底物的摩尔比优选2.7∶1。所述反应溶剂中，水与甲苯的体积比优选1∶1-3。 

所述步骤3中产物的分离方法可为：分出甲苯层，除去部分溶剂后加入石油醚析出产物，过 滤并干燥。 

所述步骤4的反应条件为在0～5℃下将LiAlH₄的无水四氢呋喃溶液滴加入步骤3产物的无水四氢呋喃溶液中，回流反应，反应时间为6-10小时。 

所述步骤3中产物的分离方法为：先分解过量的LiAlH₄，过滤并用乙酸乙酯洗涤沉淀，滤液于洗液合并后浓缩，过硅胶柱层析，洗脱液干燥后获得产物。 

本发明的加兰他敏制备方法合成路线短，且中间体的制备过程无需分子筛脱水等步骤，方便工业化生产。 

具体实施方式

以下列举具体实例以进一步阐述本发明，应理解，实例并非用于限制本发明的保护范围。 

实施例1 

4-[2-(2-溴-5羟基-4甲氧基苯胺)乙基]苯酚的合成