[发明专利]对氨基酸敏感的超分子聚合物胶束药物载体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及高分子化学领域，尤其是涉及一种对氨基酸敏感的超分子聚合物胶束药物载体的制备方法。

背景技术

刺激响应型聚合物纳米粒子是一类可以在外界信号刺激下(包括pH、温度、磁场、光等)发生结构、形状、性能改变的纳米粒子。这些载药的纳米粒子到达病灶部位后通过外界信号刺激进行控制释放药物，从而可提高治疗效果，并降低肿瘤细胞的抗药性。然而，大多数刺激响应纳米粒子还不适于体内药物控释。主要由于一些刺激信号超出人体生理忍受度，如采用对人体有损伤作用的光(Lendlein A，Jiang H，Junger O，Langer R.Light-induced shape-memory polymers.Nature2005；434(7035)：879-82)，或较高的温度等(Wang C，Stewart RJ，KopeCek J.Hybridhydrogels assembled from synthetic polymers and coiled-coil protein domains.Nature1999；397(6718)：417-20)。此外，由于肿瘤细胞与正常细胞的在pH，温度上的差别较小(如pH相差1～2，温度相差2～5℃)，从而，不能有效应用于体内刺激响应药物控制释放。

因此，利用生物相容性良好的，生物可降解的小分子诱导控制载药纳米粒子的药物释放时当今研究的热点。最近，发展了一种对细胞内高浓度谷胱甘肽还原敏感的纳米载药体系，如文献(Li YL，Zhu L，Liu R，Cheng R，Meng FH，Cui SJ，Ji SJ，Zhong ZY.Reversibly stabilized multifunctional dextran nanoparticles efficientlydeliver doxorubicin into the nuclei of cancer cells.Angew.Chem.Int.Edit.2009；48(52)，9914-18)所报导的。但是，此类纳米粒子的合成需要多步完成，存在着较大的挑战性，并且在体外实验中使用了还原性较强的二硫苏糖醇，可显示出一定的还原敏感性；用于体内时，二硫苏糖醇具有一定的生物毒性，不便采用，而体内自身的谷胱甘肽的还原性较弱，因此，此种还原敏感的纳米粒子在体内使用时的敏感响应度还有待提高。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种实现药物在肿瘤部位的快速释放、生物相容性良好、反应条件温和的对氨基酸敏感的超分子聚合物胶束药物载体的制备方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

对氨基酸敏感的超分子聚合物胶束药物载体的制备方法，其特征在于，该方法以环糊精和疏水性生物可降解的刚性高分子接枝的聚己内酯为原料，通过主-客及亲-疏水相互作用自组装形成超分子聚合物胶束药物载体。

该方法具体包括以下步骤：

(1)疏水性生物可降解的刚性高分子接枝聚己内酯共聚物制备

将疏水性生物可降解的刚性高分子溶于无水甲苯后加入到干燥的聚合管，再加入己内酯和辛酸亚锡，抽真空，充氩气，反复三次后封管，控制温度为100～120℃反应20～30h，再利用二氯甲烷溶解产物并用甲醇和石油醚混合溶剂沉淀得到接枝共聚物；

(2)超分子聚合物胶束的制备

将环糊精溶于去离子水中，然后逐滴滴入步骤(1)得到的接枝共聚物的四氢呋喃溶液，再搅拌反应20～30h，离心去除沉淀，最后经透析得到产品。

所述步骤(1)中的疏水性生物可降解的刚性高分子选自乙基纤维素、经疏水性修饰的甲壳素或葡聚糖。

所述步骤(1)中的己内酯的分子量为3000～50000。

所述步骤(1)中的疏水性生物可降解的刚性高分子和己内酯的重量比为1∶2～3∶1。

所述步骤(1)中的辛酸亚锡的加入量为己内酯的0.1～0.5wt％。

所述步骤(2)中的环糊精选自甲基化环糊精、马来酸酐修饰环糊精或丙烯酰氯修饰环糊精。

所述步骤(2)中环糊精与接枝共聚物的重量比为1～2∶1。

所述步骤(2)中环糊精的浓度为10～20mg/ml，接枝共聚物的四氢呋喃溶液的浓度为8～10mg/ml。

另外，得到的超分子聚合物胶束药物载体匹配的氨基酸小分子与环糊精的复合作用大于环糊精与聚己内酯大分子的，因而氨基酸可以诱发该超分子聚合物胶束迅速解离，释放出药物。