[发明专利]喜树碱20位偶合胆酸的新衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一类喜树碱衍生物的制备方法和在抗肿瘤治疗中的应用。 

背景技术

1966年，喜树碱以它显著的抗肿瘤活性被研究天然产物的美国科学家MonroeE.Wall等人发现以来，在过去38年的时间里，药物化学家们在喜树碱的结构修饰上作了大量工作，美国、日本、英国、加拿大等国家都积极投入到喜树碱衍生物的研究开发中，并取得了巨大成就，大量的喜树碱衍生物被设计合成，先后有两个喜树碱衍生物Topotecan、Irinotecan已经被批准为抗肿瘤药物在全球各地上市，其它十几个喜树碱衍生物正处在临床研究开发的不同阶段。喜树碱衍生物显示出卓越的抗肿瘤活性，在作为抗癌药物是很有用的，但由于它的副作用在临床应用中受到严格的控制。众所周知，喜树碱、9-硝基喜树碱和7-乙基喜树碱等有抗肿瘤活性，临床用于治疗胃癌、肠癌、膀胱癌、肺癌和白血病，但却会引起骨髓抵制、呕吐、腹泻和严重出血等副作用。如：Iinothecan[CPT-11]投入市场，在临床应用中显示潜在抗肿瘤活性，但与其它的抗肿瘤药物一样，显示出剧烈的毒性，导致CPT-11的治疗作用受到限制。[参见《癌和化学疗法》21卷第709页]。 

喜树碱难溶，光热不稳定，副作用大。喜树碱、9-硝基喜树碱和7-乙基喜树碱等不溶于水和众多有机溶剂。为了提高喜树碱类似物抗肿瘤活性，同时增加其稳定性和水溶性，增加生物利用度，尽可能地降低其毒副作用，对具有严重副作用的喜树碱和9-硝基喜树碱、7-乙基喜树碱进行修饰研究，寻找水溶性好，稳定，毒副作用小，有效地将所需量的喜树碱类药物传递到靶组织。 

胆酸是目前唯一的口服肝靶向药物载体，它在体内有特殊的转运系统。胆酸可被肝脏特异地吸收，这种吸收是通过肝细胞膜上的Na⁺依赖性转运系统(NTCP)及Na⁺非依赖性转运系统(OTAP)实现的。胆酸是内源性的肝细胞特异性的天然配基，具有高度的器官特异性。胆酸在肝细胞中由胆固醇生物合成而来，然后与甘氨酸或牛磺酸结合，随胆汁排人小肠，再吸收入肝脏，不断地进行肝肠循环成人体内肝肠循环。每天重复6-15次，参与循环的胆酸总量达到17-40g。因此具有较高的转运能力。作为内源性的天然配基胆酸具有良好的生物兼容性，适合于作为靶向药物的载体，以胆酸为靶向载体，不但能够实现药物的肝靶向性，减少毒副作用，而且能够提高药物的在体内的生物利用度。 

近年来，人们对以胆酸为载体的肝靶向药物的研究不断深入，文献报道的有多肽、降脂药、抗病毒药、抗肿瘤药、降糖药及硝酸酯类药物等与胆酸结合的肝靶向药物。通过细胞及动物实验研究表明，药物与胆酸偶联后，不同程度地增加了药物的肝吸收，降低了药物的毒副作用。有些药物如胆酸与硝酸醋偶合物一已进人临床研究阶段。Kramer等利用苯丁酸氮芥作为模型药物与胆酸偶联，考察了偶合物的肝靶向性及抗肿瘤活性。将苯丁酸氮芥连接到胆酸的3位羟基，得到胆酸-苯丁酸氮芥偶合物。结果表明，原药对肝脏胆酸转运体只有微弱的效应，而相应的胆酸偶合物强烈抑制了牛磺胆酸的肝吸收，说明偶合物与胆酸转运体间有较强的相互作用，半数有效浓度为IC₅₀＝3-5μmol/L；原药＞100μmol/L 

可见，偶合物具有胆酸的转运特性，能增加药物的肝吸收，达到靶向目的。 

Monte等人将甘氨酸胆酸与顺铂偶联形成甘氨酸胆酸-顺铂螯合物，体内试验表明该螯合物能够被肿瘤细胞吸收且吸收量明显高于原药。像天然胆酸一样，能够进人肝肠循环，增加原药的小肠吸收及胆汁分泌，，只有少量通过尿液排除。同时，也能有效抑制体外及体内肿瘤细胞的生长，具有一定的抗肿瘤活性。参见[中国新药杂志2006年15卷第3期]。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种充分保持喜树碱抗肿瘤的药理活性，解决其溶解度差，光、热不稳定，靶向性差，生物利用度低，毒副作用大等问题的喜树碱衍生物。提高了药物的靶向性。 

本发明的另一目的是提供该类喜树碱衍生物的制备方法。 

为了完成本发明的目的，发明人进行了大量创造性的研究，在充发保持喜树碱抗肿瘤的药理活性前提下，解决其溶解度差，光、热不稳定，靶向性差，生物利用度低，毒副作用大等问题，最终发现了可通过喜树碱衍生物10位羟基与胆酸衍生物反应生成具有肝靶向的喜树碱衍生物。 

本发明新的喜树碱衍生物用下述通式(Ⅰ)表示： 

其中 

R₁是氢、乙基； 

R₂是氢、硝基；